Механизм действия антибиотиков на микроорганизмы

Оглавление

Аннотация

Введение

1.Классификация антибиотиков по механизму действия

2.Ингибиторы синтеза клеточной стенки

3.Ингибиторы функций цитоплазматической мембраны

4.Ингибиторы синтеза белка

5.Ингибиторы транскрипции и синтеза нуклеиновых кислот

6.Феномен резистентности

Заключение

Список литературы

Аннотация

Чижова Е.И. Механизм действия антибиотиков на микроорганизмы.

Изобретение антибиотиков можно назвать революцией в медицине. Всем антибиотикам свойственна избирательность действия. Их относительная безвредность для человека определяется, прежде всего, тем, что они специфически подавляют такие метаболические процессы в микробной клетке или у вируса, которые отсутствуют в эукариотической клетке или недоступны для них.

В реферате пойдёт речь о механизме действия антибиотиков на микробную клетку, будет затронут вопрос о резистентности микроорганизмов по отношению к антибиотикам.

Ключевые слова: механизм действия, антибиотики, резистентность.

Введение

Антибио?тики (отдр.-греч. <#"justify">1. Классификация антибиотиков по механизму действия на клеточную стенку (бактерицидные)

ингибиторы синтеза пептидогликанаb-лактамыингибиторы сборки и пространственного расположения молекул пептидогликанагликопептиды, циклосерин, фосфомициннаклеточные мембраны (бактерицидные)нарушают молекулярную организацию и функцию ЦПМ и мембран органеллполимиксины, полиеныподавляющие синтез белка и нуклеиновых кислотингибиторы синтеза белка на уровне рибосом(кроме аминогликозидов все бактериостатики)аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, хлорамфеникол, линкозамины, оксазолидиноны, фузидиныингибиторысинтеза нуклеиновых кислот (бактерицидные) на уровне:РНК-полимеразырифамициныДНК-гиразыхинолонысинтеза нуклеотидовсульфаниламиды триметопримвлияющие на метаболизм возбудителянитрофураны ПАСК, ГИНК, этамбутол

Классификация антибиотиков по типу действия

бактериЦИДНЫЕбактериостатическиеb-лактамы гликопептиды аминогликозиды рифамицины полимиксинымакролиды тетрациклины хлорамфеникол линкозамины

Понятие цидности/статичности относительно и зависит от дозы препарата и вида возбудителя. При комбинациях общий подход заключается в назначении АБ, обладающих разным механизмом, но одинаковым типом действия.

2. Ингибиторы синтеза клеточной стенки

Ингибиторы синтеза клеточной стенки действуют двумя способами.

Ингибиторы ферментов, участвующих в терминальной перекрестной сшивке линейных молекул гликопротеидов (основной фермент - транспептидаза, которая опосредует соединение аминокислот аланина и глицина на терминальных участках пептидной цепи).

Устраняют действие ингибиторов аутолитических ферментов. Аутолитические ферменты ответственны за удаление деградирующих компонентов клеточной стенки и разъединение дочерних клеток. Устранение этого действия нарушает структуру клеточной стенки и приводит к гибели бактерий.

Нарушение синтеза клеточной стенки <#"224" src="doc_zip1.jpg" />

3. Ингибиторы функций цитоплазматической мембраны

1)Полимиксины -группа антибиотиков, синтезируемых определенным штаммом спорообразующей палочки: по химическому составу являются циклическими пептидами. Наибольшее практическое значение имеют полимиксины В и Е (колистин). По спектру действия эти два препарата, а также полимиксин М близки между собой. П. обладают преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий: к ним чувствительны большинство штаммов синегнойных и кишечных палочек, клебсиеллы, иерсинии, энтеробактер, сальмонеллы, шигеллы, гемофильная палочка, бруцеллы. Устойчивы к П. бактерии группы протея, грамположительные и грамотрицательные кокки, возбудители туберкулеза. При большей концентрации П. обладают бактерицидным действием независимо от стадии развития микроорганизмов) однако поражают лишь их внеклеточно расположенные особи. Поэтому существуют противоречия между наблюдаемым действием in vitro в отношении ряда возбудителей и отсутствием терапевтического эффекта. Действие П. может усиливаться при сочетании с сульфонамидами, триметопримом, рифампицином, аминогликозидами. Механизм действия, Л. связан с прямым влиянием на цитоплазматическую мембрану микроорганизмов, где молекулы препарата сорбируются на фосфолипидах (фосфатидилхолин), что нарушает ее проницаемость и способствует выходу из клетки жизненно важных элементов цитоплазмы. Устойчивость к П. развивается медленно. До 10-20% штаммов псевдомонад обладают природной устойчивостью. Основное клиническое значение имеет активность полимиксинов в отношении синегнойной палочки.

2)Полиены

К полиенам, которые являются природными антимикотиками, относятся нистатин, леворин и натамицин, применяющиеся местно и внутрь, а также амфотерицин В, используемый преимущественно для лечения тяжелых системных микозов. Липосомальный амфотерицин В представляет собой одну из современных лекарственных форм этого полиена с улучшенной переносимостью. Его получают путем инкапсулирования амфотерицина В в липосомы (пузырьки жира, образуемые при диспергировании в воде фосфолипидов), что обеспечивает высвобождение активного вещества только при соприкосновении с клетками гриба и интактность по отношению к нормальным тканям.

Механизм действия.

Полиены, в зависимости от концентрации, могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие. Связывают эргостерол цитоплазматической мембраны клетки гриба, что приводит к потере клеткой низкомолекулярных соединений.

Спектр активности.

Полиены обладают самым широким среди противогрибковых препаратов спектром активностиinvitro.

При системном применении (амфотерицин В) чувствительны Candidaspp. (среди C. lusitaniae встречаются устойчивые штаммы), Aspergillusspp. (A. terreus может быть устойчивым), C. neoformans, возбудители мукомикоза (Mucorspp.,Rhizopusspp. и др.), S.schenckii, возбудители эндемичных микозов (B.dermatitidis, H.capsulatum, C.immitis, P.brasiliensis) и некоторые другие грибы. Однако при местном применении (нистатин, леворин, натамицин) они действуют преимущественно наCandidaspp.

Полиены активны также в отношении некоторых простейших - трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицинВ).

К полиенам устойчивы грибы-дерматомицеты и псевдоаллешерия (P.boydii).

) Грамицидины - нарушают целостность цитоплазматической мембраны.

Грамицидин- гетерогенная смесь пептидных <#"281" src="doc_zip3.jpg" />

4. Ингибиторы синтеза белка

Нарушают функциональные свойства рибосом, при этом нарушают синтез белка только бактерий, но не нарушают синтез белка в клетках макроорганизма, что возможно за счет того, что рибосом эукариот и прокариот отличаются функциональной специфичностью.

1) Аминогликозиды влияют на 30S субъединицу 70S рибосом, при этом образуется необратимый комплекс с одним из рибосомальных белков. Таким образом, аминогликозиды влияют на трансляцию. Они блокируют образование пептидных связей, ингибируют взаимодействие тРНК с мРНК, искажают код мРНК, что способствует синтезу дефектных белков. Исторически первым аминогликозидом был стрептомицин, выделенный в1944 <#"401" src="doc_zip4.jpg" />

2) Тетрациклины взаимодействуют с 30S субъединицей рибосом, при этом они нарушают взаимодействие тРНК с мРНК.

Антибактериальное действие

Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Высокоактивны in vitroв отношении большого числа грамположительных и грамотрицательных бактерий <#"justify">Антимикробный спектр тетрациклинов:МикроорганизмМинимальная подавляющая концентрация в мкг/млхлортетрациклинтетрациклинокситетрациклинStaphylococcus aureus <#"justify">

üПо активности в отношении грамположительных бактерий уступают пенициллину <#"justify">Бактериостатические и бактерицидные концентрации тетрациклина:МикроорганизмКонцентрация тетрациклина в мкг/млбактериостатическаябактерициднаяAerobacter aerogenes0,850Bacillus subtilis0,20,4Escherichia coli1,650Klebsiella pneumoniae0,412,5Salmonella typhi1,650Shigella sonnei0,850Staphylococcus aureus0,212,5'Streptococcus pyogenes <#"justify">Минимальная подавляющая рост микробов концентрация тетрациклинов обычно учитывается после 18-24 ч. инкубации посевов с антибиотиками. При удлинении срока инкубации минимальная подавляющая концентрация резко возрастает и приближается к бактерицидной. Это связано с низкой стабильностью тетрациклинов в условиях термостата в слабощелочной среде.

Цифры, характеризующие, антибактериальную активность тетрациклинов, зависят от состава, pH питательной среды, наличия в ней неорганических солей, некоторых витаминов и других факторов. Оптимум действия тетрациклина, окситетрациклина и хлортетрациклина- при pH 6,1-6,6. В присутствии одновалентных катионов активность тетрациклинов несколько повышается. Двух- и трёхвалентные металлы (железо, алюминий, медь, никель, кальций и др.), образуя с этими антибиотиками плохо растворимые в воде внутрикомплексные соединения, снижают их активность. Бактериальные фильтраты Proteus <#"justify">Также к макролидам относят:

§азалиды, представляющие собой 15-членную макроциклическую структуру, получаемую путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода;

§кетолиды- 14-членные макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена кетогруппа <#"justify">Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков.

Первый из макролидов-эритромицин <#"justify">

Расширение сферы применения макролидов произошло в 70-80-х годах благодаря их высокой активности в отношении внутриклеточных возбудителей, таких какмикоплазмы <#"justify">§преимущественно бактериостатическое действие;

§активность против грамположительных кокков (стрептококки <#"justify">5. Ингибиторы транскрипции и синтеза нуклеиновых кислот.

Тормозят ДНК-зависимую РНК-полимеразу, что приводит к торможению синтеза любых видов бактериальной РНК (актидин <#"223" src="doc_zip7.jpg" />

6. Феномен резистентности

Антибактериальные препараты занимают в настоящее время одну из важных частей лекарственного арсенала медицинских учреждений. От 25 до 35% всех госпитализированных пациентов получают антибиотики по разным показаниям. Затраты стационаров на приобретение антибиотиков составляют, по некоторым оценкам, до 50% их бюджета. Отрасль, производящая антибиотики, - одна из лидирующих в мировой фармацевтической индустрии. Несмотря на прогрессивное развитие медицинской науки, создание новых антибиотиков занимает около 10 лет, а общие затраты на создание только одного нового антибактериального препарата обходятся ведущим фармацевтическим компаниям почти в 2 млрд долларов.

К сожалению, возможность эффективного применения антибиотиков в медицинской практике ограничивается резистентностью микроорганизмов к большинству современных антибактериальных средств, связанной в первую очередь с широким и бесконтрольным использованием антибиотиков. Остановить этот процесс пока не представляется возможным. Успехи развитых стран в вопросе контроля за использованием антибиотиков позволили несколько снизить масштабы распространения резистентных штаммов в медицинских учреждениях. Это было достигнуто во многом благодаря усилиям по созданию современной и эффективной службы инфекционного контроля в большинстве госпиталей. К сожалению, ввиду экономических трудностей подобная система инфекционного контроля пока еще широко не применяется в стационарах России. В тесной связи с этой проблемой находится и вопрос дефицита современных микробиологических лабораторий, отсутствующих во многих отечественных стационарах.

Все это не позволяет в настоящее время говорить о налаженной системе мониторинга за антибактериальной резистентностью микроорганизмов в отечественной практике. Большинство данных о современной резистентности микроорганизмов широко публикуется в зарубежных медицинских источниках, но они почти недоступны нашим практикующим врачам.

Какие же тенденции развития резистентности микроорганизмов отмечаются в настоящее время в мире?

Несмотря на то, что метициллин резистентный S. aureus остается на протяжении уже почти 30 лет наиболее актуальным нозокомиальным патогеном, за последние годы были отмечены новые механизмы резистентности некоторых микроорганизмов. Имеется несколько относительно новых типов резистентности, появление которых существенно осложнило в стационарах ведение обычных режимов антибактериальной химиотерапии. Они включают:

бета-лактамазы расширенного спектра действия у кишечных бактерий;

резистентность к бета-лактамам, аминогликозидам и гликопептидам у энтерококков;

резистентность метициллин-резистентных S. aureus к фторхинолонам;

присутствие Тn-связанного генного элемента у грамотрицательных кишечных бактерий.

Расширенный спектр действия бета-лактамаз впервые был обнаружен у штаммов Klebsiella и Serratia, изолированных в 1983 году в Германии. Эти микроорганизмы имели выраженную резистентность к цефотаксиму, цефуроксиму, а также к аминогликозидам. Впоследствии этот тип бета-лактамаз продемонстрировал увеличение резистентности изолятов Klebsiella, выделенных во Франции, к цефотаксиму, цефтазидиму и азтреонаму. В течение нескольких лет случаи появления данных резистентных штаммов были отмечены среди изолятов Е. coli, Citrobacter, выделенных одновременно в нескольких странах Западной Европы. Частота появления бета-лактамаз расширенного спектра действия у кишечных бактерий остается во многих странах, в том числе в России, неясной и отражает статистику только отдельных центров.

С очень серьезной проблемой столкнулись в последние годы США и некоторые ведущие страны Западной Европы - появление резистентных штаммов энтерококков. Данные, приведенные в ежегодном отчете американского Центра по контролю за инфекционными заболеваниями (CDC, 1991), свидетельствуют о том, что энтерококки в настоящее время являются третьим по значимости наиболее важным патогеном в развитии септических состояний и вторым в развитии послеоперационных раневых инфекций и инфекций мочевыводящей системы в госпиталях США. Ситуация усугубилась в последние годы в связи с возникновением резистентности среди энтерококков к аминогликозидам при высокой концентрации препарата, синтезом энтерококками бета-лактамаз и появлением резистентности среди данных микроорганизмов к гликопептидам - ванкомицину. В печати широко обсуждался вопрос передачи резистентности к гликопептидам от энтерококков к стафилококкам. В пользу данной теории говорит факт обнаружения одного типа гена резистентности у штаммов Staphylococcus hemolyticus и Е. faecium. В нескольких сообщениях уже было отмечено появление таких резистентных к ванкомицину штаммов и среди S. aureus.

Долгое время считалось, что использование фторхинолонов либо как отдельного антибиотика, либо в комбинации с другими препаратами может быть эффективной альтернативой проблеме метициллин резистентного S. aureus. Некоторые исследования показали обнадеживающие результаты при использовании ципрофлоксацина в сочетании с рифампицином для лечения осложнений, вызванных S. aureus. Однако, как показало последующее изучение данного вопроса, эффективность альтернативного применения фторхинолонов весьма проблематична из-за возникновения нового типа резистентности у S. aureus. В одном из исследований было отмечено, что 96,3% штамма метициллинрезистентного S. aureus было резистентными и в отношении фторхинолонов. Также замечено, что использование ципрофлоксацина у иммунокомпрометированных пациентов ведет к появлению ципрофлоксацинрезистентных, метициллинрезистентных коагулазонегативных стафилококков, колонизирующих кожу пациентов.

Исследователи только сейчас приступили к изучению феномена присутствия Тn-связанных генных элементов среди грамнегативных палочек. Эти элементы состоят из мобильной молекулы ДНК, содержащей ген резистентности к ртути, детерминанту резистентности к сульфаниламидам, несколько типов детерминант резистентности, включая гены резистентности к бета-лактамам, аминогликозидам и хлорамфениколу. Эти элементы способны передавать информацию о резистентности от микроорганизма к микроорганизму. Вероятно, этот тип резистентности будет оставаться одним из главных для грам негативных палочек в течение ближайших лет.

Возникновение новых механизмов резистентности в условиях широкого применения антибиотиков предъявляет серьезные требования к качеству лабораторной диагностики. Микробиологическая лаборатория должна стремиться сохранять высокий уровень тестирования клинических штаммов в отношении их антибиотико чувствительности. Широкое внедрение программ мониторинга за применением антибиотиков в стационарах могло бы улучшить ситуацию с резистентностью нозокомиальных штаммов. Серьезный положительный эффект могло бы иметь также внедрение специальных формуляров, разработанных госпиталем индивидуально и направленных на ограничение использования антибиотиков широкого спектра действия.

Заключение

Антибиотики используются для предотвращения и лечения воспалительных процессов <#"justify">Список литературы

антибиотик резистентность ингибитор микроорганизм

1)Антибиотики: - Санкт-Петербург, АСТ, Сова, Харвест, 2006 г.- 160 с.

2)Природные антибиотики. Лечение без осложнений: Ольга Романова - Москва, Вектор, 2009 г.- 96 с.

)Самые эффективные природные антибиотики: Г. Малахова - Санкт-Петербург, Центрполиграф, 2010 г.- 192 с.

)Александров Н.Н.: Антибиотики, их свойства и применение в медицине. Л., 1958, с. 280.

)Гаршин М.И. Антибиотики, 1959, 4, 5, 65.

)Соловьев В.Н. Действие антибиотиков в тканях организма. М., 1968.

7)Molecular Pharmacology, Vol 11, 166-173, 1975 Antibiotics as Tools for Metabolic Studies XVIII. Inhibition of Sodium- and Potassium-Dependent Adenosine Triphosphatase JOHN B. SUSA, HENRY A. LARDY

8)Tenover F.C. Novel and emerging mechanisms of antimicrobial resistance in nosocornial pothogenes - Am. J. Med., 91/3 В (76-81)

9)Schaberg DR, Culver DH, Gaynes RP. Major trends in the nosocomial etiology of nosocomial infection. - Am. J. Med. 1991; 91: 72-75

Больше работ по теме: