Антиаритмические средства

 

Министерство науки и образования Украины

Государственное Высшее Учебное Заведение

«Украинский государственный химико-технологический университет»

Кафедра химической технологии Органических веществ и фармацевтических препаратов

Курсовая работа

Тема: «Антиаритмические средства»

Выполнила

Ст. гр. 4 - Ф - 62

Любимова Е. А.

Днепропетровск 2008 г.

Оглавление

Введение

. Общие положения

.1 Нормальная физиология

.1.1 Анатомия сердца

.1.2 Проводящая система сердца и её функции

.1.3 Сердечный цикл

.1.4 Функции системы кровообращения

.1.5 Виды и строение сосудов

.1.6 Круги кровообращения

.1.7 Строение и функции лимфатической системы

.1.8 Артериальный пульс и артериальное давление

.2 Патологическая физиология

.2.1 Синусовые аритмии

.2.2 Наджелудочковые аритмии

.2.3 Синдром WPW

.2.4 Желудочковые аритмии

. История вопроса

. Классификация

. Механизмы биологического действия

.1 Механизм действия мембраностабилизаторов

.1.1 Механизм действия боннекора

.1.2 Механизм действия лидокаина

.1.3 Механизм действия пропафенона

.2 Механизм действия ?-адреноблокаторов

.3 Механизм действия блокаторов калиевых каналов

.3.1 Механизм действия амиодарона

.3.2 Механизм действия соталола

.3.3 Механизм действия бретилия тозилата

.4 Механизм действия блокаторов кальциевых каналов

.4.1 Механизм действия верапамила

.4.2 Механизм действия дилтиазема

. Методы получения антиаритмических веществ

.1 Получение 7-бензил(этил)-1-гидрокси-4-карбамоил-3-оксо-5,6-дигидро-8Н-2,7-нафтиридинов

.2 Получение 4-арил-5-нитро-6-фенил-3,4-дигидро-(1Н)-пиримидинов-2

.3 Получение ? - адреноблокаторов

. Фармакопейный анализ препаратов

.1 Атенолол

.2. Верапамил гидрохлорид

.3 Кислота аспарагиновая

.4 Оксазепам

Сводная таблица гипотензивных средств

Литература

Введение

Заболевания сердца и сосудов всегда были и остаются одними из самых тяжелых и смертельно опасных недугов человека, а выяснение причин и механизмов их формирования и дальнейший поиск методов диагностики и лечения - основными задачами медицинской науки [1].

Что имеют в виду, говоря о аритмии?

Аритмия (греч. arrhythmia, несоглассованность) - нарушение частоты и (или) последовательности сердечных сокращений:

- учащение ( тахикардия <#"justify">1. Общие положения

.1 Нормальная физиология

.1.1 Анатомия сердца

В грудной клетке человека между легкими на диафрагме находится сердце. Этот небольшой орган (примерно с кулак своего обладателя) напоминает конус, который верхушкой направлен налево, чуть вперед и немного вниз. Сердце имеет основание, связанное с крупнейшими сосудами тела, и верхушку, пульсацию которой мы можем нащупать пальцами на левой груди [6].

Рис. 1.1 Строение сердца

Непрерывной перегородкой сердце разделено на левую и правую части.

Каждая из них в свою очередь делится на полость относительно небольшого предсердия, расположенного у основания сердца, и более крупную полость желудочка, занимающего верхушечные отделы сердца. Между этими двумя камерами имеется сообщение ? предсердно-желудочковое отверстие. Таким образом, в сердце выделяют правое и левое предсердия, правый и левый желудочек и правое и левое предсердно-желудочковые отверстия.

Снаружи сердце покрыто двумя листочками перикарда, предохраняющими его от трения с соседними органами. Средний слой ? мышечный. Он называется миокардом. В предсердиях его толщина небольшая ? 1 - 2 мм, а в левом желудочке ? самом «сильном» отделе сердца, он достигает 1 см в ширину. Миокард состоит из сердечной поперечно-полосатой мышечной ткани. Изнутри камеры сердца выстланы идеально гладким эндокардом, благодаря которому клетки крови, в огромных количествах проходящие через сердце, не ранятся о его мускулистые стенки.

Кроме того, эндокард образует клапаны у крупных внутрисердечных отверстий. Так, широкие створчатые клапаны находятся на уровне предсердно-желудочковых отверстий. Слева клапан состоит из двух створок (он так и называется двустворчатым клапаном), а справа ? из трех (трехстворчатый клапан). Совершенно другие ? гладкие, аккуратные, похожие на три изящных кармашка ? клапаны создаются эндокардом в основании двух крупнейших артерий, выходящих из левого (аорта) и правого (легочный ствол) желудочков. Они называются полулунными клапанами. К краям створчатых клапанов от внутренних стенок обоих желудочков тянутся тонкие, но весьма прочные сухожильные нити.

Кроме предсердно-желудочковых, каждая камера сердца имеет ряд других отверстий, связанных с кровеносной системой. Например, в правое предсердие впадают две толстые полые вены, которые приносят венозную кровь от всего организма к сердцу. Из правого желудочка начинается легочный ствол, уносящий эту кровь в легкие. В левое предсердие четырьмя отверстиями открываются легочные вены (по две от каждого легкого), несущие кровь, уже насыщенную кислородом. Из левого желудочка она выбрасывается в аорту, отправляющую ее по всему телу.

Функции сердца

Рис.2 Функции сердца 1. Правая коронарная артерия 2. Передняя нисходящая артерия 3. Ушко 4. Верхняя полая вена 5. Нижняя полая вена 6. Аорта 7. Лёгочная артерия 8. Ветви аорты 9. Правое предсердие 10. Правый желудочек 11. Левое предсердие 12. Левый желудочек 13. Трабекулы 14. Хорды 15. Трикуспидальный клапан 16. Митральный клапан 17. Клапан лёгочной артерии

Основная функция сердца - перекачивание крови по сосудам. Из предсердий кровь поступает в левый и правый желудочки, при этом митральный и трикуспидальный клапаны открыты, а аортальный клапан и клапан лёгочной артерии закрыты. Это диастола желудочков сердца, в течение которой они заполняются кровью. После фазы диастолы следует систола. При этом митральный и трикуспидальный клапаны закрываются, в желудочках нарастает давление - они сокращаются. Кровь через открытые аортальный клапан и клапан лёгочной артерии устремляется в аорту и лёгочную артерию. Сокращение сердца возможно благодаря функции автоматизма [7].

Ее сущность заключается в способности ряда клеток сердца генерировать электрические импульсы и доставлять их к сердечной мышце - миокарду. Способностью генерировать электрические импульсы присуща всем клеткам проводящей системы сердца. В проводящей системе сердца различают синусовый узел (находится в правом предсердии), от него идут нервные волокна к атрио-вентрикулярному (предсердно-желудочковому) узлу (расположен в межжелудочковой перегородке - стенке между правым и левым желудочками). Атрио-вентрикулярный узел связан с миокардом через систему волокон (пучок Гиса и его веточки). Нормальная частота сердечных сокращений 60-80 ударов в минуту.

.1.2. Проводящая система сердца и её функции

Основную массу сердца составляет миокард. Его образуют отдельные мышечные волокна, соединённые последовательно с помощью вставочных дисков - нексусов, обладающих незначительным электрическим сопротивлением, и тем самым обеспечивающие функциональное единство миокарда. Кроме сократительных волокон в миокарде имеется особая система мышечных единиц, способных к генерации спонтанной ритмической активности, распространению возбуждения по всем мышечным слоям и координации последовательности сокращения камер сердца. Эти специализированные мышечные волокна образуют проводящую систему сердца.[14]

Проводящая система сердца включает в себя:

1.Синоатриальный (синусно-предсердный, синусовый, Ашоффа-Товара) узел - центр автоматизма (пейсмекер) первого порядка, расположенный в месте впадения полых вен в правое предсердие. Он генерирует 60 - 80 импульсов в минуту;

2.Межузловые проводящие тракты Брахмана, Векенбаха и Тореля;

.Атриовентрикулярный (предсердно-желудочковый) узел, расположенный справа от межпредсердной перегородки рядом с устьем коронарного синуса (вдаваясь в перегородку между предсердиями и желудочками), и атриовентрикулярное соединение (место перехода АВ узла в пучок Гиса). Они являются пейсмекерами второго порядка и генерируют 40 50 импульсов в минуту;

.Пучок Гиса, берущий начало от АВ узла и образующий две ножки, и волокна Пуркинье - пейсмекеры третьего порядка. Они вырабатывают около 20 импульсов в минуту.

Сокращение сердечной мышцы называется систолой, а её расслабление диастолой. Систола и диастола четко согласованы во времени и вместе они составляют сердечный цикл, общая продолжительность которого составляет 0,6 - 0,8 с. Сердечный цикл имеет три фазы: систола предсердий, систола желудочков и диастола. Началом каждого цикла считается систола предсердий, длящаяся 0,1 с. При этом волна возбуждения, генерируемая синоатриальным узлом, распространяется по сократительному миокарду предсердий (сначала правого, затем обоих и на заключительном этапе - левого), по межпредсердному пучку Бахмана и межузловым специализированным трактам (Бахмана, Венкебаха, Тореля) к атриовентрикулярному узлу. Основное направление движения волны деполяризации предсердий (суммарного вектора) - вниз и влево. Скорость распространения возбуждения составляет 1 м/с. Далее поток возбуждения достигает атриовентрикулярного (АВ) узла. Возбуждение через него может проходить только в одном направлении, ретроградное проведение импульса невозможно. Так достигается направленность движения процесса возбуждения, и как следствие, координированность работы желудочков и предсердий. При прохождении через АВ узел импульсы задерживаются на 0,02 - 0,04 с, скорость распространения возбуждения при этом составляет не более 2-5 см/с. Функциональное значение этого явления состоит в том, что за время задержки успевает завершиться систола предсердий и их волокна будут находиться в фазе рефрактерности. По окончании систолы предсердий начинается систола желудочков, длительность которой 0,3 с. Волна возбуждения пройдя АВ-узел быстро распространяется по внутрижелудочковой проводящей системе. Она состоит из пучка Гиса (предсердно-желудочкового пучка), ножек (ветвей) пучка Гиса и волокон Пуркинье. Пучок Гиса делится на правую и левую ножки. Левая ножка вблизи от основного ствола пучка Гиса разделяется на два разветвления: передне-верхнее и задне-нижнее. В ряде случаев имеется третья, срединная ветвь. Конечные разветвления внутрижелудочковой проводящей системы представлены волокнами Пуркинье. Они располагаются преимущественно субэндокардиально и непосредственно связаны с сократительным миокардом. Скорость распространения возбуждения по пучку Гиса составляет 1 м/с, по его ветвям - 2-3 м/с, а по волокнам Пуркинье - до 3-4 м/с. Большая скорость способствует почти одновременному охвату желудочков волной возбуждения. Возбуждение идет от эндокарда к эпикарду. Суммарный вектор деполяризации правого желудочка направлен вправо и вперед. После вступления в процесс возбуждения левого желудочка суммарный вектор сердца начинает отклоняться вниз и влево, а затем по мере охвата все большей массы миокарда левого желудочка он отклоняется все больше влево. После систолы желудочков миокард желудочков начинает расслабляться и наступает диастола (реполяризация) всего сердца, которая продолжается до следующей систолы предсердий. Суммарный вектор реполяризации имеет то же направление, что и вектор деполяризации желудочков. Из вышесказанного следует, что в процессе сердечного цикла суммарный вектор, постоянно изменяясь по величине и ориентации, большую часть времени направляет сверху и справа вниз и влево. Проводящая система сердца обладает функциями автоматизма, возбудимости, и проводимости.

1.Автоматизм - способность сердца вырабатывать электрические импульсы, вызывающие возбуждение. В норме наибольшим автоматизмом обладает синусовый узел.

2.Проводимость - способность проводить импульсы от места их возникновения до миокарда. В норме импульсы проводятся от синусового узла к мышце предсердий и желудочков.

.Возбудимость - способность сердца возбуждаться под влиянием импульсов. Функцией возбудимости обладают клетки проводящей системы и сократительного миокарда.

Важными электрофизиологическими процессами являются рефрактерность и аберрантность.

Рефрактерность - это невозможность клеток миокарда снова активизироваться при возникновении дополнительного импульса. Различают абсолютную и относительную рефрактерность. Во время относительного рефрактерного периода сердце сохраняет способность к возбуждению, если сила поступающего импульса сильнее, чем обычно. Абсолютный рефрактерный период соответствует комплексу QRS и сегменту RS-T, относительный - зубцу Т. Во время диастолы рефрактерность отсутствует.

Аберрантность - это патологическое проведение импульса по предсердиям и желудочкам. Аберрантное проведение возникает в тех случаях, когда импульс, чаще поступающий в желудочки, застает проводящую систему в состоянии рефрактерности. Таким образом, электрокардиография позволяет изучать функции автоматизма, возбудимости, проводимости, рефрактерности и аберрантности. О сократительной функции по электрокардиограмме можно получить лишь косвенное представление.

В толще сердца заложены уникальные структуры. Они являются как бы гибридом мышечной клетки и нервной. От миоцита они получили нити сократительных белков актина и миозина, а от нейронов автоматизм ? способность самовозбуждаться без внешней стимуляции, рождая в себе, при этом, волну электрического импульса [6].

В основе распространения возбуждения лежит быстрое колебание мембранного потенциала ? потенциал действия (пиковый потенциал) [2].

В потенциале действия различают следующие фазы: быструю начальную деполяризацию, медленную реполяризацию (так называемое плато), быструю реполяризацию и фазу покоя [8].

В среде, окружающей клетки миокарда предсердий, сердечных проводящих миоцитов (волокна Пуркинье) и миокарда желудочков, концентрация натрий-ионов много выше, чем калий-ионов, в то время как внутри этих клеток картина обратная. Это различие концентраций ионов по разные стороны цитоплазматической мембраны приводит к тому, что в клетках возникает потенциал покоя [9].

О потенциале покоя клеток миокарда можно говорить лишь условно, так как в естественных условиях клетки миокарда находятся в состоянии ритмической активности (возбуждения). У большинства клеток он составляет около -90 мВ и определяется почти целиком концентрационным градиентом ионов калия [8].

При деполяризации мембраны, вызванной снижением потенциала в обоих направлениях, становится возможным активный транспорт ионов, осуществляемый мембранным белком. Все это имеет место при нервном импульсе - разность потенциалов снижается, возрастает локальная проницаемость мембраны для ионов натрия, которые входят внутрь волокна.

Во время пика потенциала действия происходит изменение знака мембранного потенциала [9].

Деполяризация мембраны вызывает активацию медленных натрий-кальциевых каналов. Поток ионов кальция внутрь клетки по этим каналам приводит к развитию плато [8].

В период плато натриевые каналы инактивируются и клетка переходит в состояние абсолютной рефрактерности. Одновременно происходит активация калиевых каналов. Выходящий из клетки поток ионов калия обеспечивает быструю реполяризацию мембраны, во время которой кальциевые каналы закрываются, что ускоряет процесс реполяризации (поскольку падает входящий кальциевый ток, деполяризующий мембрану).

Реполяризация мембраны вызывает постепенное закрывание калиевых и реактивацию натриевых каналов. В результате возбудимость клетки восстанавливается - это период так называемой относительной рефрактерности.

В клетках рабочего миокарда (предсердия, желудочки) мембранный потенциал (в интервалах между следующими друг за другом потенциалами действия) поддерживается на более или менее постоянном уровне. Однако в клетках синусно-предсердного узла, выполняющего роль водителя ритма сердца, наблюдается спонтанная диастолическая деполяризация при достижении критического уровня (примерно -50 мВ) возникает новый потенциал действия. На этом механизме основана авторитмическая активность сердечных клеток.

Первое большое скопление уникальных клеток ? синусовый узел ? находится в области правого предсердия. Возникающая в нем волна быстро распространяется по обоим предсердиям и докатывается до второго скопления ? предсердно-желудочкового узла. От него отходит проводящий пучок, импульс по которому разбегается по всему миокарду желудочков. На способности сердца к автоматизму основывается его неутомимая работа [6].

Спонтанная генерация ритмических импульсов является результатом слаженной деятельности многих клеток синусно-предсердного узла, которая обеспечивается тесными контактами (нексусы) и электротоническим взаимодействием этих клеток. Возникнув в синусно-предсердном узле, возбуждение распространяется по проводящей системе на сократительный миокард [8].

Особенностью проводящей системы сердца является способность каждой клетки самостоятельно генерировать возбуждение. Существует так называемый градиент автоматии, выражающийся в убывающей способности к автоматии различных участков проводящей системы по мере их удаления от синусно-предсердного узла, генерирующего импульса с частотой до 60 - 80 в минуту.

В обычных условиях автоматия всех нижерасположенных участков проводящей системы подавляется более частыми импульсами, поступающими из синусно-предсердного узла. В случае поражения и выхода из строя этого узла водителем ритма может стать предсердно-желудочковый узел. Импульсы при этом будут возникать с частотой 40 - 50 в минуту. Если окажется выключенным и этот узел, водителем ритма могут стать волокна предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса). Частота сердечных сокращений в этом случае не превысит 30- 40 в минуту. Если выйдут из строя и эти водители ритма, то процесс возбуждения спонтанно может возникнуть в клетках волокон Пуркинье. Ритм сердца при этом будет очень редким - примерно 20 в минуту.

Отличительной особенностью проводящей системы сердца является наличие в ее клетках большого количества межклеточных контактов - нексусов. Эти контакты являются местом перехода возбуждения с одной клетки на другую. Такие же контакты имеются и между клетками проводящей системы и рабочего миокарда. Благодаря наличию контактов миокард, состоящий из отдельных клеток, работает как единое целое. Существование большого количества межклеточных контактов увеличивает надежность проведения возбуждения в миокарде.

Возникнув в синусно-предсердном узле, возбуждение распространяется по предсердиям, достигая предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) узла. В сердце теплокровных животных существуют специальные проводящие пути между синусно-предсердным и предсердно-желудочковым узлами, а также между правым и левым предсердиями. Скорость распространения возбуждения в этих проводящих путях ненамного превосходит скорость распространения возбуждения по рабочему миокарду. В предсердно-желудочковом узле благодаря небольшой толщине его мышечных волокон и особому способу их соединения возникает некоторая задержка проведения возбуждения. Вследствие задержки возбуждение доходит до предсердно-желудочкового пучка и сердечных проводящих миоцитов (волокна Пуркинье) лишь после того, как мускулатура предсердий успевает сократиться и перекачать кровь из предсердий в желудочки.

Следовательно, атриовентрикулярная задержка обеспечивает необходимую последовательность (координацию) сокращений предсердий и желудочков.

Скорость распространения возбуждения в предсердно-желудочковом пучке и в диффузно расположенных сердечных проводящих миоцитах достигает 4,5 - 5 м/с, что в 5 раз больше скорости распространения возбуждения по рабочему миокарду. Благодаря этому клетки миокарда желудочков вовлекаются в сокращение почти одновременно, т. е. синхронно. Синхронность сокращения клеток повышает мощность миокарда и эффективность нагнетательной функции желудочков. Если бы возбуждение проводилось не через предсердно-желудочковый пучок, а по клеткам рабочего миокарда, т. е. диффузно, то период асинхронного сокращения продолжался бы значительно дольше, клетки миокарда вовлекались в сокращение не одновременно, а постепенно и желудочки потеряли бы до 50% своей мощности.

Таким образом, наличие проводящей системы обеспечивает ряд важных физиологических особенностей сердца: ритмическую генерацию импульсов (потенциалов действия); необходимую последовательность (координацию) сокращений предсердий и желудочков; синхронное вовлечение в процесс сокращения клеток миокарда желудочков (что увеличивает эффективность систолы).

.1.3 Сердечный цикл

В работе сердца выделяют три периода, вместе составляющих сердечный цикл [6].

Первый период ? систола предсердий. Греческое слово systello обозначает «стягивать». Из синусового узла проводящей системы «выстреливает» волна возбуждения, мгновенно охватывающая миокард предсердий, заставляя их сократиться. Начинается сокращение от отверстий, впадающих в предсердие вен, поэтому они сразу пережимаются и не пускают в себя кровь обратно. За 0,1 секунды вся кровь, которая вливалась в предсердия из вен (из полых вен справа и из легочных вен слева), выжимается через открытые предсердно-желудочковые отверстия в желудочки.

Вторая фаза сердечного цикла ? систола желудочков. Электрический импульс, достигший второго узла проводящей системы, начинает по специальным волокнам быстро распространяться по толстому миокарду желудочков. Они напрягаются, давление в них стремительно нарастает. В какой-то момент двустворчатый и трехстворчатый клапаны захлопываются, перекрывая предсердно-желудочковые отверстия и рискуя под напором сдавливаемой крови вывернуться в предсердия. Этого не происходит потому, что натягиваются сухожильные нити, удерживающие створки клапанов в нужном положении. У крови остается только один путь: в момент сокращения миокарда поток крови раздвигает полулунные клапаны и устремляется в крупные артерии, выходящие из сердца. Период сокращения желудочков длится около 0,3 секунды.

Дальше наступает диастола сердца. Diastello означает «расширять». Это период расслабления миокарда предсердий и желудочков. Но это не значит, что кровообращение останавливается. Когда желудочки, выбросив кровь в сосуды, расслабляются, кровь немедленно устремляется обратно. При этом полулунные клапаны, чьи «кармашки» тут же заполняются кровью, отпадают от стенок аорты и легочного ствола и перегораживают путь крови обратно в желудочки. Только тогда кровь направляется в сосудистую систему. А в предсердия в это время постепенно прибывает новая порция крови из вен, чтобы через 0,4 секунды (именно столько длится диастола) начался новый сердечный цикл. Итак, получается, что сердечный цикл продолжается в среднем 0,8 сек. Из них ровно половину срока (0,4 секунды) оно отдыхает. Это позволяет ему за минуту перекачивать всю кровь, имеющуюся в организме - 5 - 5,5 литров. За 70 лет человеческой жизни неутомимый орган выкидывает в кровеносную систему 200 миллионов литров крови.

.1.4 Функции системы кровообращения

Как работает сердце

Для перекачки крови через сердце в его камерах происходят чередующиеся расслабления (диастолы) и сокращения (систолы), во время которых камеры наполняются кровью и выталкивают ее соответственно [15].

Правое предсердие сердца получает бедную кислородом кровь по двух главным венам: верхней полой и нижней полой, а также из более мелкого венечного синуса, который собирает кровь из стенок самого сердца. При сокращении правого предсердия кровь через трехстворчатый клапан попадает в правый желудочек. Когда правый желудочек достаточно наполнится кровью, он сокращается и выбрасывает кровь через легочные артерии в малый круг кровообращения.

Кровь, обогащенная кислородом в легких, по легочным венам попадает в левое предсердие. После заполнения кровью левое предсердие сокращается и через митральный клапан выталкивает кровь в левый желудочек.

После заполнения кровью левый желудочек сокращается и с большой силой выбрасывает кровь в аорту. Из аорты кровь попадает в сосуды большого круга кровообращения, разнося кислород ко всем клеткам тела.

Кровь движется по замкнутой системе трубок. Образно это можно себе представить в виде большой восьмерки, где в точке перехода большой петли в малую находится сердце. Непрерывное течение крови по сердечно-сосудистой системе называется кровообращением. Оно осуществляется в строго определенном направлении по установленным физиологическим законам [6].

Система кровообращения - одна из систем, объединяющих все органы и ткани организма и делающих его единым целым. Это система в значительной мере позволяет человеку жить в постоянно изменяющихся условиях окружающей среды, обеспечивает снабжение тканей кислородом и продуктами метаболизма, поддерживает температурный режим и другие показатели внутренней среды организма. Без адекватной работы системы кровообращения невозможны такие общебиологические процессы, как приспособление, компенсация, воспаление и т. п. Другими словами, система кровообращения в значительной степени обеспечивает гомеостаз, т. е. те необходимые физиологические параметры, в пределах которых только и может протекать жизнь человека. Кровообращение регулируется нервной и эндокринной системами. Важная роль кровообращения проявляется в условиях патологии, когда на различные органы и системы падает повышенная нагрузка, требующая резкого увеличения образования энергии, обеспечения субстратами метаболизма и кислородом. Система кровообращения обладает исключительно большими приспособительными и компенсаторными возможностями, которые, однако, не безграничны. При большинстве болезней от деятельности этой системы во многом зависит выздоровление и сохранение жизни. Смерть наступает тогда, когда прекращается работа сердца [10].

.1.5 Виды и строение сосудов

В организме находится пять видов сосудов. По трем из них течет кровь по двум ? лимфа. Крупные и средние из них (речь идет об артериях, венах и лимфатических сосудах) имеют трехслойные стенки: изнутри находится слой очень гладкого плоского эпителия, чтобы клетки крови не ранились о стенки сосудов. Средний слой представлен гладкомышечными клетками и эластическими волокнами; снаружи ? рыхлая соединительная ткань с нервными окончаниями. В зависимости от того, что преобладает в среднем слое (гладкие миоциты или волокна), сосуды оказываются способными либо к сокращению, либо к растяжению. Четвертый вид сосудов ?кровеносные капилляры, построен теми же гладкими клетками эпителия, их базальной мембраной и тончайшей прослойкой рыхлой соединительной тканью снаружи. Наконец, лимфатические капилляры устроены еще проще: они создаются только плоским эпителием, лишенным даже базальной мембраны, такая ситуация в организме уникальна [6].

Артерии ? это сосуды, по которым кровь течет от сердца. При этом не столь важно, какая кровь находится в артерии (артериальная или венозная), а важно, куда она направляется. Именно: от сердца. В этих исключительно гладких изнутри трубках развит средний мышечный слой, поэтому в этом звене сосудистой системы создается артериальное давление. Оно не дает артерии разрываться, или чрезмерно растягиваться от поступающих из сердца порций крови.

Вены ?это сосуды, по которым кровь течет к сердцу, и здесь соблюдается тот же принцип: не состав крови (то есть венозная она или артериальная), а направление её движения к сердцу делает сосуд веной. Внутренняя оболочка такая же гладкая, как в артериях, но через равные промежутки внутри вен имеются клапаны, помогающие крови двигаться снизу вверх (ведь большая часть кровеносной системы расположена ниже сердца). В среднем слое стенки куда больше волокон, что позволяет вене растягиваться и, отчасти, накапливать в себе некоторый запас крови, используемый организмом, например, при нагрузке.

Кровеносные капилляры ? тончайшие трубочки, начинающиеся разделением самых мелких артерий и впадающие целыми пучками в самые мелкие вены. Через их хрупкие стеночки осуществляется обмен питательными веществами и газами между кровью и тканевой жидкостью.

Наполнение капилляров кровью зависит от степени активности человека. В покое «вход» в капиллярное русло закрыт, и в кровообращении участвует около 30% капилляров.

Лимфатические капилляры не несут каких-либо клеток, а собирают в себя из органов различные молекулы, фильтруя тканевую (межклеточную) жидкость. Собравшийся в них «фильтрат» называется лимфой. Лимфатические сосуды собирают в себя лимфу из лимфатических капилляров и передают ее крупным венам недалеко от сердца. В них, как и в венах, имеются специальные клапаны, способствующие передвижению лимфы в сторону сердца. Кроме того, лимфатические сосуды проходят через лимфатические узлы, где к лимфе присоединяются лимфоциты. Поэтому по лимфатическим сосудам, в отличие от капилляров, течет лимфа, наполненная клетками крови.

.1.6 Круги кровообращения

Из левого желудочка выходит самая крупная артерия организма ? аорта. По ней алая артериальная кровь начинает свой путь по организму. Первые несколько ветвей аорты уносят кровь «наверх» ? к голове и рукам. Большая же часть артериальной крови направляется «вниз» ко всему остальному туловищу и большинству внутренних органов. Постепенно диаметр артерий, на которые распадается аорта, уменьшается, пока кровь не оказывается на уровне капиллярного звена. Здесь осуществляется «выгрузка » тех необходимых соединений, которые приносятся артериальной кровью, в обмен на отработанные вещества и шлаки. Такая кровь приобретает темно-вишневый оттенок и собирается в вены: сначала мелкие, затем крупные, пока вся кровь не окажется в нижней полой вене (от нижней части тела) и верхней полой вене (от шеи, головы и рук). Эти две крупнейшие вены «сливают» свое содержимое в правое предсердие. Путь крови от левого желудочка до правого называется большим кругом кровообращения [6].

Из правого желудочка начинается другая крупная артерия ? легочный ствол, который вскоре делится на толстые, правую и левую, легочные артерии. Особенность заключается в том, что по этим артериям течет венозная кровь. Попадая в легкие, она освобождается от углекислого газа, насыщается кислородом, вновь меняет цвет на ярко-красный и, становясь таким образом артериальной, собирается в легочные вены. По ним кровь достигает левого предсердия, откуда попадает в левый желудочек и опять в аорту. Путь крови от правого желудочка до левого предсердия получил название малого круга кровообращения. Врачи еще выделяют сердечный круг кровообращения, представленный коронарными артериями и венами. Он еще меньше малого и обеспечивает питанием миокард и другие структуры сердца.

.1.7 Строение и функции лимфатической системы

Лимфа ? жидкость, возвращаемая в кровоток из тканевых пространств по лимфатической системе [8].

Ли?мфа (от лат. <#"justify">.1.8 Артериальный пульс и артериальное давление

Артериальным пульсом называют ритмические колебания стенки артерии, обусловленные повышением давления в период систолы. Пульсацию артерий можно легко обнаружить прикосновением к любой доступной ощупыванию артерии: лучевой (a. radialis), височной (a. temporalis), наружной артерии стопы (a. dorsalis pedis) и других [8].

Пульсовая волна, или колебательное изменение диаметра или объема артериальных сосудов, обусловлена волной повышения давления, возникающей в аорте в момент изгнания крови из желудочков. В это время давление в аорте резко повышается и стенка ее растягивается. Волна повышенного давления и вызванные этим растяжением колебания сосудистой стенки с определенной скоростью распространяются от аорты до артериол и капилляров, где пульсовая волна гаснет.

Скорость распространения пульсовой волны не зависит от скорости движения крови. Максимальная линейная скорость течения крови по артериям не превышает 0,3 - 0,5 м/с, а скорость распространений пульсовой волны у людей молодого и среднего возраста при нормальном артериальном давлении и нормальной эластичности сосудов равна в аорте 5,5 - 8,0 м/с, а в периферических артериях - 6,0 - 9,5 м/с. С возрастом по мере понижения эластичности сосудов скорость распространения пульсовой волны, особенно в аорте, увеличивается.

Артериальное давление является одним из ведущих параметров гемодинамики. Оно наиболее часто измеряется и служит предметом коррекции в клинике. Факторами, определяющими величину артериального давления, являются объемная скорость кровотока и величина общего периферического сопротивления сосудов. Объемная скорость кровотока для сосудистой системы большого круга кровообращения является минутным объемом крови, нагнетаемым сердцем в аорту. В этом случае общее периферическое сопротивление сосудов служит расчетной величиной, зависящей от тонуса сосудов мышечного типа (преимущественно артериол), определяющего их радиус, длины сосуда и вязкости протекающей крови.

.2 Патологическая физиология

Расстройства деятельности сердца проявляются нарушением частоты и периодичности сердечных сокращений в результате изменения основных свойств сердечной мышцы - возбудимости, проводимости и автоматизма. Причиной нарушения этих свойств сердечной мышцы может быть повреждение миокарда патогенными факторами, при изменении центральных нервных влияний в результате травмы, опухолей или других заболеваний мозга, а также при нарушениях рефлекторной регуляции сердца. Обычно разнообразные механизмы нарушений сочетаются [10].

.2.1 Синусовые аритмии

К ним относят брадикардию и тахикардию [15].

Брадикардия

Может возникать при физиологических состояниях (повышение тонуса блуждающего нерва у здоровых людей, спортсменов) и не требовать лечения. Но чаще в ее основе лежат патологические процессы - поражение синусового узла, внутричерепная гипертензия, гипотиреоз, гипотермия, задний инфаркт миокарда, прием бета-адреноблокаторов или антагониста кальция - верапамила. Во всех этих ситуациях лечебные меры необходимы. Проведение специальных видов стимуляции для изучения электрофизиологических свойств проводящей системы, миокарда предсердий и желудочков. Выявление субстратов аритмии, их локализации и электрофизиологических характеристик. Для увеличения частоты сердечног о ритма принимаю внутрь препараты беллотаминала <#"justify">.2.2 Наджелудочковые аритмии

Частая наджелудочковая экстрасистолия

Антиаритмические средства назначают, если симптомы аритмии клинически выражены (жалобы на упорные и частые сердцебиения, перебои, снижение трудоспособности, чувство страха) или при наличии эпизодов аллоритмий (бигеминия, тригеминия и т. д.). Применяют дизопирамид <#"justify">.2.3 Синдром WPW

Синдром WPW, узкий и широкий комплекс QRS, снижение функции левого желудочка или высокая гипертония. При сопутствующей терапии бета-адреноблокаторами <#"justify">1.2.4 Желудочковые аритмии

Желудочковая экстрасистолия

Возможны изолированные единичные или частые желудочковые экстрасистолы, парные, аллоритмии (бигеминия, тригеминия, квадригеминия), политопные (из разных мест миокарда), интерполированные или вставочные экстрасистолы. Наиболее опасны ранние желудочковые экстрасистолы и особенно желудочковая тахикардия. Периоды последней могут быть короткими и продолжительными, нестойкими и стойкими, иметь особый характер - пароксизмы двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии. К смерти часто приводит желудочковая фибрилляция. Каждый 4-й больной при естественном течении желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков без специального профилактического лечения умирает в течение 2 лет. Стойкие желудочковые тахикардии и фибрилляции желудочков - основная причина внезапной смерти, которая наблюдается в 80% случаев у больных с ИБС и реже (13-20% случаев) у людей без ее явных признаков. Особенно часто желудочковые аритмии возникают у пациентов с острым инфарктом миокарда Жизнеопасные аритмии бывают преимущественно у больных с грубыми морфологическими изменениями в сердце; так называемые идиопатические аритмии, возникающие без поражения сердца, очень редки. Желудочковые экстрасистолы обычно обусловлены грубыми морфологическими изменениями в сердце или воспалительным процессом. Реже их появление связано с приемом сердечных гликозидов, производных фенотиазина, трициклических антидепрессантов и антиаритмических средств (проаритмический эффект).

Редкая экстрасистолия, особенно исчезающая при физической нагрузке. Антиаритмические препараты обычно не используют. Применяют седативные средства, транквилизаторы.

Частая, политопная и особенно ранная желудочковая экстрасистолия при остром инфаркте миокарда. Применяют в/в, иногда в/м лидокаин <#"center">артериальный сердце пульс мембраностабилизатор

2. История вопроса

век до н.э. Величайший врач Гиппократ, считал, что сердце выбрасывает из себя не кровь, а тепло и особую жизненную силу - пневму.век до н.э. Аристотель заявил, что кровь «образуется» сердцем, но течет только по венам, а по артериям все же разносится воздух с жизненной силой.век н.э. Утвердилось учение римского врача Галена, который утверждал, что кровь создается печенью и поступает в правые отделы сердца, а в левые из легких доставляется жизненная пневма; через некие поры в перегородке сердца венозная кровь и пневма смешиваются, и лишь такая «одухотворенная» кровь отравляется сердцем по сосудам тела.век н.э. Прозвучало первое опровержение такого мнения: испанский врач Мигель Сереет описал малый (легочный) круг кровообращения и предположил его истинное значение. За посягательство на авторитет Галена и критику ряда других догматизированных церковью положений Сереет был сожжен на костре.век н.э. В Европе раздался голос, заглушить который инквизиция не смогла. Крупнейший английский ученый Уильям Гарвей объяснил принципы работы сердца и сосудов. Он стал основоположником научного изучения физиологии организма. Для продвижения своих открытий Гарвею пришлось испытать множество трудностей, издевок, угроз.

1875 год. Алкаллоид дигитоксин был выделен из Наперстянки пурпуровой [13].

Начало XX века. Был обнаружен белок плазмы крови (?-глобулин), вызывающий повышение тонуса гладкой мускулатуры кровеносных сосудов. Из-за этого действия белку было дано название ангиотензиноген (от angio tensio - сосудистое напряжение).

год. Дейл обнаружил возможность блокады адренорецепторов и показал, что экстракт спорыньи снимает прессорное действие адреналина.

год. Кеннон показал, что при раздражении симпатических нервов высвобождаются «симпатины».

е годы. Алкаллоид дигоксин был выделен из Наперстянки шерстистой.

год. Синтезирован и изучен лидокаин.

год. Вышла в свет первая крупная монография (Д. Бове, Ф. Бове-Нитти), обобщившая данные о связи между химической структурой и фармакологической активностью веществ, действующих на вегетативную нервную систему (Bovet D., Bovet-Nitti F. Structure et activite pharmacodynamique des medicaments du systeme nerveux vegetative. Editions Karger Basel, 1948-1949 гг.).

год. Олквист сформулировал положение о наличии в организме адренорецепторов двух видов: ?-адренорецепторов и ?-адренорецепторов, стимуляция (или блокада) которых сопровождается различными физиологическими эффектами.

год. Синтезирован и изучен тримекаин.

год. Пауэлл синтезировал и изучил первый ? - адреноблокатор дихлоризопротеренол (дихлоризопропилнорадреналин).

е годы. Обнаружена антиаритмическая активность производного хинуклидина - оксилидина.

год. Синтезирован и изучен антагонист кальция - верапамил.

год. Блэк синтезировал первый неизбирательный ?-адреноблокатор пропранолол, получивший применение в качестве лекарственного средства.

год. ?- и ?- адренорецепторы были разделены на подгруппы: ?1 - и ?2-адренорецепторы, ?1- и ?2- адренорецепторы.

год. Синтезирован и изучен первый избирательный («кардиоселективный») ?-адреноблокатор практолол.

год. Синтезирован первый «гибридный» адреноблокатор лабеталол, блокирующий одновременно ?- и ?- адренорецепторы.

год. Синтезирован и изучен антагонист кальция - дилтиазем.

год. Синтезирован и изучен этмозин.

-е - начало 90-х гг. Созданы оригинальные отечественные ?- адреноблокаторы. Внедрен в медицинскую практику оригинальный «гибридный» адреноблокатор - проксодолол.

3. Классификация

Существует много классификаций антиаритмических препаратов

Вариант №1

Классификация Воген-Вильямса [16]

1.мембраностабилизирующие средства (мембраностабилизаторы), вещества хинидиноподобного типа действия, подавляющие быстрые натриевые токи в период нулевой фазы деполяризации:

·IА - хинидин, прокаинамид, морацизин, дизопирамид; подгруппа

·IВ - местные анестетики (лидокаин, тримекаин, бумекаин), мексилетин и фенитоин;

·IС - аймалин, этацизин, лаппаконитина гидробромид

2.?-адреноблокаторы:

пропранолол, атенолол;

3.вещества, влияющие на трансмембранный потенциал действия в период реполяризации (препараты, замедляющие реполяризацию):

амиодарон, соталол;

4.блокаторы «медленных» кальциевых каналов (антагонисты ионов кальция):

верапамил, дилтиазем.

Вариант №2

Классификация Крейнфилда [16]

В основе классификации Крейнфилда, лежит предположение о том, что аритмия возникает из-за снижения реактивности в отдельных и локальных фокусах частично угнетенных волокон. Крейнфилд разделял ААС на 3 класса:класс - вещества, воздействующие на быстрые токи натрия (мембраностабилизаторы);класс - вещества, влияющие на медленные токи кальция (антагонисты кальция);класс - вещества, воздействующие на проводящие волокна.

Вариант №3

Классификация Арненса [16]

Арненс в одной из работ посвященной ААС, предложил выделить для клинического применения 9 типов ААС различного действия:

1)местные анестетики (лидокаин);

2)дифенин;

)антагонисты кальция (верапамил);

)вещества хинидиноподобного типа действия (хинидин);

)препараты типа брегалия;

)сердечные гликозиды;

7)?-адреноблокаторы (пропранолол);

)антихолинергические вещества;

9)?-адренергические средства.

Вариант №4

По Харкевичу [18]

I.Средства, преимущественно блокирующие ионные каналы кардиомиоцитов (проводящей системы сердца и сократительного миокарда):

1.Средства, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизирующие

средства; группа I)

·Подгруппа IА (хинидин и хинидиноподобные средства)

Хинидина сульфат, Дизопирамид, Новокаинамид, Аймалин

·Подгруппа IВ

Лидокаин, Дифенин

·Подгруппа IС

Флекаинид, Пропафенон, Этмозин, Этацизин

2.Средства, блокирующие калиевые каналы (средства, увеличивающие продолжительность реполяризации и соответственно потенциала действия; группа III)

Амиодарон, Орнид, Соталол

3.Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа (группа IV)

Верапамил, Дилтиазем

II.Средства, влияющие преимущественно на рецепторы эфферентной иннервации сердца

·Средства, ослабляющие адренергические влияния (?-адреноблокаторы)

Анаприлин и др.

·Средства, усиливающие адренергические влияния (?-адреномиметики)

Изадрин

·Симпатомиметики

Эфедрина гидрохлорид

·Средства, ослабляющие холинергические влияния (м-холиноблокаторы)

Атропина сульфат

III.Разные средства, обладающие противоаритмической активностью

Препараты калия и магния, Сердечные гликозиды, Аденозин

Вариант №5

По В. Вилсону в модификации Д. Харрисона [18]

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Класс I. «Мембраностабилизирующие» препараты (блокаторы натриевых каналов)

·Класс IА

Аймалин, Дизопирамид, Праймалий битартрат, Прокаинамид, Хинидин

·Класс IВ

Априндин, Бумекаин, Лидокаин, Мексилитен, Фенитоин, Тримекаин, Токаинид

·Класс IС

Аллапинин, Этацизин, Морацизин, Пропафенон, Энкаинид, Флекаинид, Лоркаинид

Класс II. ?-адреноблокаторы

Ацебутолол, Атенолол, Метопролол, Метипранолол, Надолол, Окспренолол, Пенбутолол, Пиндолол, Пропранолол, Талинолол

Класс III. Препараты, увеличивающие потенциал действия (блокаторы калиевых каналов)

Амиодарон, Бретилий тозилат, Ибутилид, Нибентан, Соталол

Класс IV. Блокаторы кальциевых каналов

·Селективные блокаторы кальциевых каналов I класса

Галлопамил, Верапамил

·Селективные блокаторы кальциевых каналов III класс

Дилтиазем

ПРЕПАРАТЫ ДРУГИХ ГРУПП, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ РИТМА

1.Пурины

Аденозин, Трифосаденин

2.Сердечные гликозиды

Дигитоксин, Дигоксин, Ланатозид С, Мепросцилларин, Метилдигоксин, Оуабаин

3.Препараты, содержащие ионы калия и магния

Оротовая кислота, Магния цитрат, Магния лактат, Калия и магния аспартат, Калия бикарбонат, Калия хлорид, Калия цитрат

4.Фитопреператы

Боярышника плоды, Валериана

ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ПРОВОДИМОСТИ МИОКАРДА

1.Блокаторы м-холинорецепторов

Атропин, Красавка, Ипратропий бромид

2.?1- и ?2-адреномиметики

Изопреналин, Орципреналин

Вариант №6

По происхождению [18]

1.Средства растительного происхождения

Дигитоксин, Дигоксин, Ланатозид С, Метилдигоксин, Оуабаин, Аймалин, Боярышника плоды, Валериана, Омела, Атропин, Красавка, Аллапинин

2.Средства, полученные путём химического синтеза

Праймалий битартрат, Прокаинамид, Хинидин, Бумекаин, Лидокаин, Мексилитен, Фенитоин, Тримекаин, Этацизин, Морацизин, Пропафенон, Ацебутолол, Атенолол, Метопролол, Метипранолол, Надолол, Окспренолол, Пенбутолол, Пиндолол, Пропранолол, Талинолол, Амиодарон, Бретилий тозилат, Ибутилид, Соталол, Галлопамил, Верапамил, Дилтиазем, Изопреналин, Орципреналин, Аденозин, Трифосаденин, Ипратропий бромид, Нибентан, Флекинид, Лоркаинид, Энкаинид, Боннекор

3.Полусинтетические средства

Метилдигоксин

4.Минеральные вещества

Оротовая кислота, Магния цитрат, Магния лактат, Калия и магния аспартат, Калия бикарбонат, Калия хлорид, Калия цитрат

Вариант №7

По эмпирическому опыту применения [18]

1.Синусовая тахикардия

?-адреноблокаторы, Амиодарон, Дигоксин;

2.Суправентрикулярные экстрасистолы

Верапамил, ?-адреноблокаторы, Амиодарон, Дизопирамид, Этацизин, Аллапинин;

3.Желудочковые экстрасистолы

4. Механизмы биологического действия

В норме клетки миокарда (кардиомиоциты) сокращаются и расслабляются согласованно, что обеспечивает регулярный ритм в деятельности перегоняющего кровь сердца [19]. Невозбужденные кардиомиоциты обладают потенциалом покоя, который под действием различных стимулов меняется. Входящие в клетку катионы (прежде всего Nа* и Са*) деполяризуют мембрану, а выходящие (в основном К*) - гиперполяризуют. Стремительное изменение потенциала покоя, при котором мембрана теряет свой нормальный заряд (фаза деполяризации) до положительного значения (фаза овершута), и последующее возвращение к уровню покоя (фаза реполяризации) называют потенциалом действия. Зарождается импульс в клетках синоатриального узла (водителя ритма), далее возбуждение передается по предсердиям, достигает проводящей системы и распространяется по желудочкам, что обеспечивает последовательное сокращение предсердий и желудочков (фаза систолы), а затем их расслабление (диастола).

При аритмиях меняется место и частота возникновения импульсов, нарушается их регулярность и проводимость. Причинами тому могут стать ишемия миокарда, пороки сердца (особенно митрального клапана), электролитные нарушения, изменения кислотно-основного состояния, различные интоксикации (например, при передозировке сердечных гликозидов), эндокринные заболевания, энергетические нарушения. При инфаркте миокарда частота возникновения аритмий достигает 90%.

В механизме действия всех антиаритмических препаратов ведущую роль играет их действие на клеточные мембраны, транспорт ионов (натрия, калия, кальция), и взаимосвязанные с этим изменения деполяризации мембранного потенциала кардиомиоцитов и других электрофизиологических процессов в миокарде. Различные группы антиаритмических средств и отдельные препараты различаются по влиянию на эти процессы.

4.1 Механизм действия мембраностабилизаторов

Они обладают общим свойством угнетать автоматизм клеток водителей ритма, в первую очередь подчиненных, и в меньшей степени - синусового узла [13]. В токсически высоких дозах некоторые из этих средств подавляют активность всех клеток водителей ритма сердца, что может привести к прекращению сердечных сокращений (остановке сердца). Выделены 3 подкласса блокаторов натриевых каналов, которые отличаются между собой по направленности изменения продолжительности потенциала действия: IA - увеличивает, IB - уменьшает, IC - не изменяет его. Препараты по-разному влияют на увеличение эффективного рефракторного периода: умеренно - препараты подкласса IА, незначительно - препараты подклассов IB и IC. Представители 3 подклассов отличаются и по ЭКГ: препараты IА подкласса удлиняют интервал QT, IB и IC - не изменяют; препараты IА и IC комплекс QRS уширяют, IB - не изменяют. В отношении отрицательного инотропного эффекта они также различаются: наиболее выражен он у препаратов подкласса IА и в меньшей степени - IB и IC.

Препараты IА подкласса

Препараты IА подкласса умеренно пролонгируют проведение импульсов и реполяризацию. Как и все препараты I класса, они блокируют быстрые входящие натриевые каналы.

Их применяют преимущественно при мерцательной аритмии, предсердной тахикардии, желудочковой тахикардии, желудочковой экстрасистолии

Препараты IB подкласса

Препараты IB подкласса тормозят быстрый входящий натриевый ток, почти не влияют на проводимость. Воздействуют, преимущественно, на ишемизированную ткань, способствуя местной блокаде, что приводит к разрыву передачи волны возврата возбуждения. В отличии от препаратов IA подкласса они уменьшают рефрактерный период, не изменяют либо повышают скорость проведения импульса, не влияют на сократимость миокарда.

.1.1 Механизм действия боннекора

Синонимы: Тирацизин, Тiracyzin. Боннекор является новым антиаритмическим препаратом. По химической структуре он имеет сходство с этмозином, но вместо фенотиазинового цикла содержит дибензоазепиновый, характерный для трициклических антидепрессантов группы имипрамина. Препарат обладает антиаритмической активностью. По механизму действия сочетает свойства антиаритмических препаратов групп I и IV. Наряду с блокадой "быстрых" натриевых каналов обладает свойствами антагонистов ионов кальция. Препарат эффективен при парентеральном и пероральном введении. Боннекор обычно хорошо переносится, не снижает АД, не вызывает учащения пульса.

.1.2 Механизм действия лидокаина

Аитиаритмическое средство IВ класса, местный анестетик, производное аценилида. Обладает мембраностабилизирующей активностью. Вызывает блок натриевых каналов возбудимых мембран нейронов и мембран кардиомиоцитов. Уменьшает продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода в волокнах Пуркинье, подавляет их автоматизм. При этом лидокаин подавляет электрическую активность деполяризованных, аритмогенных участков, но минимально влияет на электрическую активность нормальных тканей. При применении в средних терапевтических дозах практически не изменяет сократимость миокарда и не замедляет AV проводимость. При применении в качестве антиаритмического средства при в/в введении начало действия через 45-90 сек, длительность 10-20 мин; при в/м введении начало действия через 5-15 мин, длительность - 60-90 мин. Вызывает все виды местной анестезии: терминальную, инфильтрационную, проводниковую.

4.1.3 Механизм действия пропафенона

Антиаритмическое средство класса IС, блокатор натриевых каналов. Уменьшает максимальную скорость деполяризации фазы 0 потенциала действия и его амплитуду преимущественно в волокнах Пуркинье и сократительных волокнах желудочков, понижает автоматизм. Высокоэффективен при желудочковых аритмиях; при наджелудочковых нарушениях ритма эффективность несколько ниже. Пропафенон оказывает слабовыраженное ?-адреноблокируюшес действие.

.2 Механизм действия ?-адреноблокаторов

Повышенная активность симпатической нервной системы нередко становится важным звеном в возникновении аритмий. Блокада симпатических нейромедиаторов способна уменьшать количество нарушений сердечного ритма или полностью устранять некоторые аритмии. ?-адреноблокаторы угнетают автоматическую активность, прежде всего клеток синусового узла, что проявляется урежением ритма сердца. В обычных дозах эти препараты не оказывают значимого влияния на скорость деполяризации (фаза 0), на процессы реполяризации, то есть на длительность потенциала действия и рефракторных периодов здоровых клеток системы Гиса - Пуркинье, миокарда предсердий и желудочков, что объясняет их низкую антиаритмическую эффективность при предсердных и желудочковых аритмиях за исключением случаев, когда нарушения ритма сердца обусловлены повышенной симпатической активностью (острая ишемия миокарда, врождённые адренергически зависимые синдромы удлинения интервала QT) [18].

В настоящее время по основному виду действия ?-адреноблокаторы делят на две группы: препараты избирательного действия, влияющие в основном на ?1-адренорецепторы и препараты неизбирательного действия, влияющие одновременно на ?1- и ?2- адренорецепторы. Важность такого деления связана с тем, что основное терапевтическое действие этих препаратов (антиангинальное, антиаритмическое, антигипертензивное) связано с блокадой ?1-адренорецепторов сердца. Блокада же ?2-адренорецепторов, локализующихся в бронхах, периферических сосудах и некоторых других органах, может сопровождаться нежелательными побочными эффектами, особенно у больных с обструктивными заболеваниями лёгких, при патологии периферических сосудов, при гиперсекреции адреналина, инсулиновой гипогликемии и некоторых других патологических состояниях, в этих случаях имеет преимущество применение избирательно действующих (кардиоселективных) препаратов [17].

Уменьшение сердечного выброса за счет урежения частоты сердечных сокращений является гемодинамической основой гипотензивного эффекта ?- адреноблокаторов только в первые дни приема препаратов. Последующий гипотензивный эффект, вероятно, может быть обусловлен несколькими механизмами - их центральным действием, подавлением выработки ренина, изменением активности цАМФ и рядом других. Методологические аспекты применения всех b-адреноблокаторов идентичны. Увеличивая постепенно дозу препарата, можно понижать артериальное давление, однако это чревато развитием побочных явлений и требует перехода на комбинированное лечение. Одним из весьма нежелательных побочных эффектов b-адреноблокаторов при их многомесячном приеме, с которым необходимо считаться, является ухудшение липидного спектра крови, что повышает риск развития атеросклероза [11].

Некоторые ?-адреноблокаторы оказывают, наряду с ?-адреноблокирующим действием, стимулирующее влияние на ?-адренорецепторы, т. е. проявляют частичную агонистическую активность. Связано это с тем, что в той или иной мере они сохраняют структурное сходство с основным агонистом ?-адренорецепторов - изопропилнорадреналином (изадрином). Эта активность выражена у ?-адреноблокаторов в значительно меньшей степени, чем у изадрина [17].

4.3 Механизм действия блокаторов калиевых каналов

Основной их антиаритмический эффект связан с неконкурентным торможением ?- и ?-адренергической активности. Эти средства обладают также некоторыми свойствами антиаритмических препаратов I класса (IA и IC подклассов) [18].

.3.1 Механизм действия амиодарона

Антиаритмическое и антиангинальное средство. Антиаритмический эффект амиодарона связан со способностью вызывать увеличение длительности потенциала действия клеток сердечной мышцы и эффективного рефрактерного периода предсердий, желудочков, AV узла, пучка Гиса, волокон Пуркинье. Это сопровождается снижением автоматизма синусового узла, замедлением AV проводимости, снижением возбудимости кардиомиоцитов. Полагают, что механизм увеличения продолжительности потенциала действия связан с блокадой калиевых каналов (снижается выведение ионов калия из кардиомиоцитов).

Обладает свойствами неконкурентного антагониста и ?-адренорецепторов, блокирует натриевые каналы в сердце и в небольшой степени - кальциевые каналы. Относится к антиаритмическим средствам III класса, сочетая свойства I, II и IV классов.

Уменьшает ЧСС, что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде; увеличивает коронарный кровоток. Не оказывает существенного влияния на системное АД.

Полагают, что амиодарон может повышать уровень фосфолипидов в тканях.

Содержит йод. Влияет на метаболизм гормонов щитовидной железы, ингибирует превращение Т3 в Т4 (блокада тироксин-5-дейодиназы) и блокирует захват этих гормонов кардиоцитами и гепатоцитами, что приводит к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на миокард (дефицит Т3 может привести к его гиперпродукции и тиреотоксикозу).

.3.2 Механизм действия соталола

Неселективный ?-адреноблокатор, действует на ?1- и ?2-адренорецепторы.

Оказывает выраженное антиаритмическое действие, механизм которого заключается в увеличении длительности потенциала действия и удлинении абсолютного рефрактерного периода во всех участках проводящей системы сердца. Уменьшает ЧСС и сократительную способность миокарда, замедляет AV проводимость. Повышает тонус гладкой мускулатуры бронхов.

.3.3 Механизм действия бретилия тозилата

Антиаритмик III класса. Увеличивает продолжительность потенциала действия, а также эффективный рефрактерный период волокон Пуркинье и кардиомиоцитов желудочков. Противоаритмический эффект, возможно, обусловлен блокадой калиевых каналов.

Под действием бретилия тозилата происходит высвобождение норадреналина в периферических адренергических нервных окончаниях с последующей блокадой этого процесса. Считается, что блокада дальнейшего высвобождения норадреналина способствует подавлению желудочковой тахикардии.

Бретилий тозилат при первом введении оказывает положительное инотропное действие.

Понижает АД.

.4 Механизм действия блокаторов кальциевых каналов

Препараты этого класса блокируют медленные входящие ионные кальциевые каналы, чем обеспечивается их антиаритмическое действие[18].

4.4.1 Механизм действия верапамила

Селективный блокатор кальциевых каналов I класса. Оказывает антиаритмическое, антиангинальное и гипотензивное действие. Снижает потребность миокарда в кислороде за счет снижения сократимости миокарда и уменьшения ЧСС. Вызывает расширение коронарных артерий и увеличение коронарного кровотока. Снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и ОПСС. Оказывает антиаритмическое действие при наджелудочковых аритмиях.

.4.2 Механизм действия дилтиазема

Селективный блокатор кальциевых каналов III класса, производное бензотиазепина. Оказывает антиангинальное, гипотензивное и антиаритмическое действие. Уменьшает сократимость миокарда, замедляет AV проводимость, урежает ЧСС, снижает потребность миокарда в кислороде, расширяет коронарные артерии, увеличивает коронарный кровоток. Снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и ОПСС.

5. Методы получения антиаритмических веществ

.1 Получение 7-бензил(этил)-1-гидрокси-4-карбамоил-3-оксо-5,6-дигидро-8Н-2,7-нафтиридинов

Синтез осуществлен циклизацией N-бензил(этил)-ди(?-карбометоксиэтил)аминов (I, II) под действием метилата натрия по реакции Дикмана. Полученные натриевые соли I -6ензил(этил)-4-гидрокси-3-метоксикар-бонил-1.2,5,6-тетрагидропиридинов (III, IV) далее конденсацией с цианацетамидом превращены в 4-циан-2,7-нафтиридины (V, VI). При гидролизе последних серной кислотой получены 4-карбамоил-2,7-нафтиридины VII, VIII [20].

Натриевые соли 1-бензил(этил)-4-гидрокси-3-метоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропиридинов (III, IV). К суспензии метилата натрия, приготовленной из 2,3 г (0,1 моль) натрия и 30 мл абсолютного метанола, в 30 мл сухого бензола при перемешивании по каплям прибавляют 0,1 моль диэфира I или II. Смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Перекристаллизовывают из этанола. Соединение III: выход 19,3 г (71,7%). Соединение IV: выход 17,0 г (82,1 %).

7-Бензил(этил)-1-гидрокси-З-оксо-4-циан-5,6,7,8-тетрагидpo-2,7-нафтиpидин-3(2Н)-оны (V, VI). К раствору 0,1 моль соединения Ш или IV и 0.4 г (0,01 моль) гидрохеида натрия в 150 мл абсолютного метанола при перемешивании в течение 30 мин прибавляют 8,4 г (0,1 моль) цианацетамида. Перемешивание продолжают 1,5 ч при 20 ?С и кипятят с обратным холодильником 8 ч. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают, растворяют в 200 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 7. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Перекристаллизовывают из нитрометана. Соединение V: выход 26,2 г (93,2%). Соединение VI: выход 16,5 г (75.2%).

-Бензил(этил)-1-гидрокси-4-карбамоил-З-оксо-5,6,7,8-тетрагидpo-2,7-нафтиpидины-3(2Н)-оны (VII, VIII). Смесь 0,01 моль соединения V или VI и 20 мл концентрированной серной кислоты кипятят на водяной бане 2 ч После охлаждения смесь выливают в лед и нейтрализуют водным раствором карбоната калия. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Перекристаллизовывают из ДМСО. Соединение VII: выход 2,55 г (84,9 %).Соединение VIII: выход 1,85 г (78,4 %).

По проведённым иследованиям установили, динатриевая соль 4-аминокарбонил-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-1,3-диокси-2,7-нафтиридина (VIII) обладает антиаритмическим действием на аконитиновой, строфантиновой и адреналиновой моделях аритмии, почти почти не проявляя эффекта на хлоридкальциевой и электрической моделях.

5.2 Получение 4-арил-5-нитро-6-фенил-3,4-дигидро-(1Н)-пиримидинов-2

Производные 1,4-дигидропиридина являются блокаторами кальциевых каналов. Некоторые из них (нифсдипин, никардипин, амлодипин и др.) нашли применение в качестве антигипертензивных и антиан-гинальных средств. Наряду с этим они проявляют антиаритмическое действие, что в свое время вызывало интерес клиницистов [25].

,4-Дигидро-(Ш)-пиримидиноны-2 являются близкими структурными аналогами 1,4-дигидропиридинов и обладают тем же спектром фармакологического действия.

С целью поиска новых эффективных сердечно-сосудистых средств среди дигидропиримидинов нами был синтезирован ряд 4-арил-5-нитро-6-фенил-3,4-ди-гидро-(1H)-пиримидинонов-2 (I - VII) и изучены фармакологические свойства этих соединений.

Новые соединения II - VII получены взаимодействием ?-нитроацетофенона, ароматических альдегидов и мочевины по аналогии с синтезом известного соединения I.

Реакция включает последовательно протекающие превращения: кислотно-катализируемую конденсацию альдегида и мочевины с образованием активных N-ацилиммониевых катионов, которые с нитроацето-феноном дают уреидопроизводные, циклизующиеся далее в дигидропиримидиноны.

IIIIIIVVVIVII

Описание технологии

Контроль за ходом реакций и индивидуальностью соединений осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254, элюент - СНС13. Данные элементного анализа соединений II - VII на С, Н, CI, F, N соответствуют вычисленным значениям.

-(м-Фторфенил)-5-нитро-6-фенил-3,4-дигидро-(1H)-пиримидинон-2 (IV). К раствору 12,0 г (0,2 моль) мочевины в 75 мл изопропанола и 6 мл конц. НС1 добавляют 7,4 г (0,06 моль) м-фторбензальдегида, перемешивают 1 ч, оставляют на ночь. К реакционной смеси добавляют 6,6 г (0,04 моль) анитроацетофенона и кипятят 12 ч. Осадок отделяют, промывают последовательно этанолом, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, снова этанолом и кристаллизуют из этанола. Получают 7,2 г (57 %) соединения IV.

Аналогично получают арилпроизводные I - III, V - VII. Перекристаллизовывают из этанола (соединения I, И, III, VI), из 60 % водного этанола (V), из смеси этанол - диоксан, 2:1 (VII).

.3 Получение ? - адреноблокаторов

Синтез гидрохлорида 1-(4-метокси-карбонилфенокси) - 3- (2, 6 - диметилпиперидино) пропанола-2 (I)

При поиске веществ, обладающих ?-адреноблокирующей активностью, было найдено соединение (I), являющееся производным 1-фенокси-3-аминопропанола, которое не уступает по эффективности неселективному ? - адреноблокатору пропранололу [21].

Синтез соединения I осуществлен реакцией натриевой соли фенола с эпихлоргидрином и последующим взаимодействием образующегося эпоксида с амином по схеме:

Описание технологии получения гидрохлорида 1 - (4 - метокси-карбонилфенокси) - 3 - (2, 6 - диметилпиперидино) пропанола - 2 (I)

К смеси 6,2 г (0,04 моль) метилового эфира п - оксибензойной кислоты и 11,1 г (0,12 моль) эпихлоргидрина приливают в течение 1,5 часа и при перемешивании 50 мл 1 н. NaOH, перемешивают в течение 1 часа и выдерживают при 20 ºС около 16 часов. Реакционную массу экстрагируют хлороформом, экстракт высушивают безводным Na2SO4, упаривают в вакууме, под конец с добавлением толуола. Остаток растворяют в метаноле, добавляют 5,7 г (0,05 моль) 2,6-диметилпиперидина и кипятят в течение 6 часов, после чего упаривают в вакууме. Твердый остаток кристаллизуют из петролейного эфира, растворяют в абсолютном эфире, добавляют эфирный раствор хлористого водорода и получают 6,7 г гидрохлорида I.

Синтез гидрохлоридов 4 - [2 - окси - 3- трет - бутил (4 - нитробензил) аминопропокси] скатола (I а, б)

В медицине широко применяются ?-адреноблокаторы бопиндолол, характеризующийся значительной длительностью действия, и пиндолол, действие которого непродолжительно [22].

Были синтезированы пара-нитро- и пара-фторбензильные производные 4-оксискатола (I а, б), превосходящие пиндолол и бопиндолол по длительности действия. Синтез осуществлен из эпоксида (IV) действием на него соответствующих аминов (III а, б) по схеме

=NO2 (а), F (б)

Описание технологии получения гидрохлорида 4 - [2- окси - 3 - трет - бутил (4 - нитробензил) аминопропокси] скатола (I а)

Смесь 8,72 г (0,043 моль) 4-(2,3-эпоксипропокси) скатола (IV) и 8,5 г (0,04 моль) 4-нитробензил-трет-бутиламина (III а) нагревают в течение 20 часов при температуре 110 - 120 ºС, плав охлаждают, смешивают с 20 мл спирта, осадок отфильтровывают, кристаллы промывают 10 мл этилацетата и получают 10,1 г основания II а. Основание растворяют при нагревании в 125 мл ацетона, охлаждают и подкисляют раствором соляной кислоты в спирте до pH 4,5-5,0. Оставляют на 12 часов при 5 ºС, осадок отфильтровывают, промывают 10 мл ацетона и получают 8,92 г оранжевых кристаллов с температурой плавления 204 ºС. Из маточного раствора выделяют дополнительно 2,65 г продукта. Общий выход составляет 63 %.

Гидрохлорид 4- [2 - окси - 3 - трет - бутил (4 - фторбензил) аминопропокси] скатола (I б) получают аналогичным образом из 4-(2,3-эпоксипропокси) скатола (IV) и 4-фторбензил-трет-бутиламина (III б).

6. Фармакопейный анализ препаратов

Согласно Закону Украины "О Лекарственных средствах", статья 2, Государственная Фармакопея Украины ? это правовой акт, который содержит общие требования, предъявляемые к лекарственным средствам, фармакопейные статьи (монографии), а также методики контроля их качества.

Соответствие лекарственных веществ требованиям Фармакопеи проверяют физическими, химическими, физико-химическими и биологическими методами.

Физические методы анализа предусматривают изучение физических свойств вещества, не прибегая к химическим реакциям. К ним относятся: определение растворимости, прозрачности или степени мутности, цветности; влажности, температуры плавления, кипения [12].

Химические методы исследования основаны на химических реакциях. К ним относятся: определение зольности, реакции среды (рН), характерных числовых показателей масел и жиров (кислотное число, йодное число, число омыления и т. д.).

Для целей идентификации лекарственных веществ используют только такие реакции, которые сопровождаются наглядным внешним эффектом, например изменением окраски раствора, выделением газов, выпадением или растворением осадков и т. п.

К химическим методам исследования относятся также весовые и объемные методы количественного анализа, принятые в аналитической химии (метод нейтрализации, осаждения, окислительно-восстановительные методы и др.).

Качественный и количественный анализ органических лекарственных веществ, как правило, проводят по характеру функциональных групп в их молекулах.

С помощью физико-химических методов изучают физические явления, которые происходят в результате химических реакций (измерение интенсивности окраски в зависимости от концентрации вещества в колориметрическом методе и т.д.). К физико-химическим методам относятся: оптические (фотометрия, включающая фотоколориметрию и спектрофотомерию, и т.д.), электро-химические (потенциометрический и полярографический методы), хроматографические методы.

Для определения прозрачности и цветности используют одинаковые пробирки из бесцветного прозрачного нейтрального стекла с плоским дном. Сравнивают равные слои исследуемой жидкости и свежеприготовленного эталона. Сравнение проводят в рассеянном дневном свете через 5 минут после приготовления эталона при определении прозрачности, просматривая образцы вдоль вертикальной оси пробирок на чёрном фоне, а при определении цветности? вдоль вертикальной оси либо перпендикулярно оси (горизонтально) на белом фоне. Исследуемая жидкость считается прозрачной и бесцветной, если она выдерживает сравнение с водой или растворителем, который использовался для приготовления исследуемой жидкости, а также, если её опалесценция не превышает опалесценцию эталона и окраска не более интенсивная, чем эталона, соответственно [23].

Измерение с помощью поляриметра оптической активности используется в фармакопейных целях главным образом для установления подлинности вещества и испытания на чистоту (отсутствие оптически неактивных посторонних веществ). Оптической активностью называется свойство отклонять плоскость поляризации при прохождении через них прямолинейно поляризованного света [24].

Оптическое вращение - это угол, на который отклоняется плоскость поляризации при прохождении поляризованного света через слой жидкости. Вещества считаются правовращающими или левовращающими в зависимости от того, вращается ли плоскость поляризации по часовой стрелке или против нее, что устанавливается наблюдением в направлении источника света. Вращение вправо обозначается (+), а вращение влево (-).

В Международной фармакопее оптическое вращение (?) выражается в угловых градусах. В системе единиц СИ угол оптического вращения выражается в радианах (рад).

Удельное оптическое вращение [?]D²º жидкости представляет собой угол вращения ?, выраженный в градусах, площади поляризации при длине волны линии D спектра натрия (?=589,3 нм), измеренный при 20 ºC, рассчитанный для толщины слоя исследуемого вещества 1 дециметр и разделенный на плотность, выраженную в граммах на кубический сантиметр.

Удельное оптическое вращение [?]D²º вещества в растворе представляет собой угол вращения ?, выраженный в градусах, площади поляризации при длине волны линии D спектра натрия (?=589.3 нм), измеренный при 20 ºC и рассчитанный для толщины слоя 1 дециметр в пересчете на содержание 1 грамма вещества в 1 миллилитре раствора. Для удельного оптического вращения в растворе всегда указывают растворитель и концентрацию раствора.

Для того чтобы определить кислотность раствора, находят его pH - число, которое условно характеризует концентрацию ионов водорода в водных растворах. Обычно для определения pH используют потенциометрический метод, основанный на измерении разницы потенциалов между двумя соответствующими электродами, которые опущены в исследуемый раствор: один из электродов чувствителен к ионам водорода (чаще всего стеклянный электрод), другой - электрод сравнения (например, насыщенный каломельный электрод).

Определение температур плавления используется в фармакопейных спецификациях главным образом для установления подлинности данного вещества, так как наличие примесей в веществе приводит к более или менее заметному снижению его температуры плавления [24].

Самым распространённым способом определения температуры плавления лекарственных веществ является капиллярный метод, позволяющий установить температуру, при которой последняя твёрдая частица сгущенного вещества в капиллярной трубке переходит в жидкую фазу [23].

Чтобы рассчитать потерю массы вещества при сушке, которая выражается в процентах (масса/масса), определенное количество исследуемого вещества загружают во взвешенный бюкс, который заранее высушен, и сушат до постоянной массы или втечение рекомендуемого отдельной фармакопейной статьёй времени.

Для нахождения количества сульфатной золы обычно применяется следующая методика: точно взвешивают около 1 грамма вещества или такое количество, которое указано в частной статье, в подходящем тигле (обычно платиновом) и смачивают серной кислотой (~1760 грамм на литр); слегка нагревают для удаления избытка кислоты и прокаливают при температуре около 800° С до удаления всех черных частиц; снова смачивают серной кислотой (~1760 г/л) и вновь прокаливают; прибавляют небольшое количество карбоната аммония и прокаливают до постоянной массы [24].

Метод тонкослойной хроматографии используется в фармакопейном анализе для идентификации как самих лекарственных веществ, так и их примесей. Адсорбентом служит тонкий, равномерный слой сухого мелкоизмельченного материала, нанесенного на подходящую подложку, например, на стеклянную пластинку, алюминиевую фольгу или пластмассовую пленку. Подвижная фаза движется по поверхности пластинки (обычно под действием капиллярных сил); хроматографический процесс может зависеть от адсорбции, распределения или комбинации обоих явлений, что в свою очередь зависит от адсорбента, его обработки и природы используемых растворителей. Во время хроматографирования пластинка находится в хроматографической камере, которая обычно насыщена парами растворителя. В испытаниях на подлинность тонкослойная хроматография служит для сравнения поведения идентифицируемого материала и стандартного образца, обычно аутентичного исследуемому веществу. Если оба вещества продвигаются во время хроматографического процесса на одинаковое расстояние, можно предположить, что эти вещества идентичны.

Для установления подлинности удобно определять отношение расстояния, пройденного неизвестным веществом, к расстоянию, пройденному либо фронтом растворителя, либо стандартным образцом. На полученной хроматограмме отношение расстояния, пройденного на адсорбенте данным веществом, к расстоянию, пройденному передним краем растворителя или подвижной фазы (оба расстояния измеряют от точки нанесения испытуемого вещества), есть величина Rf, характерная для данного вещества в данной хроматографии ческой системе. Отношение расстояний, пройденных испытуемым веществом и стандартным образцом, принимают за величину Rr. На практике величины Rf могут значительно варьировать в зависимости от конкретных экспериментальных условий, поэтому величина Rr, определенная по отношению к стандартному образцу, подвергнутому хроматографированию на той же пластинке, имеет более достоверное числовое значение. Еще более надежные результаты дает сравнение с аутентичным образцом, как описано выше, и именно эта методика используется для фармакопейных целей.

Для определения положения неокрашенного вещества на полученной хроматограмме обычно необходимо обрабатывать хроматограмму реактивом, который либо обугливает разделенные вещества, либо переводит их в окрашенные или флуоресцирующие производные. Часто применяют и другой удобный метод: проводят хроматографию на пластинке, пропитанной веществом, сильно флуоресцирующим под воздействием коротковолнового ультрафиолетового света. Площади на пластинке, занятые веществами, поглощающими при той же длине волны, выглядят как темные пятна на флуоресцирующем фоне.

Наиболее ценные результаты дает применение тонкослойной хроматографии в качестве метода оценки низких уровней примесей в медицинских веществах. Для этой цели вещество наносят на хроматографическую пластинку и после хроматографирования любые вторичные пятна, которые могут быть видны на хроматограмме после соответствующего проявления, сравнивают по размеру и интенсивности с пятнами, которые дают небольшие количества ожидаемых примесей при одновременном хроматографировании на той же пластинке. Для этой методики нужно иметь в наличии ожидаемые примеси, поэтому в некоторых статьях предписывается использование аутентичных образцов примесей.

Абсорбционная спектрофотомерия - измерение количества поглощенной веществами электромагнитной радиации определенной и узкой волновой области приближенного монохроматического излучения.

Спектральная область, используемая в фармакопейных измерениях, распространяется от коротковолновой ультрафиолетовой (190 - 380 нм) до видимой (380-780 нм) области спектра.

Спектрофотомерия в видимой области (ранее обычно использовался термин колориметрия) - измерение количества поглощенного излучения в видимой области спектра, обычно немонохроматического, но ограниченного применением окрашенных или интерференционных фильтров.

Ультрафиолетовые и видимые спектры вещества обычно не отличаются высокой степенью избирательности. Тем не менее, они чрезвычайно удобны для количественных определений, а для многих веществ служат дополнительным средством установления подлинности.

Применение абсорбционной спектрофотомерии в видимой и ультрафиолетовой областях спектра для методик количественного определения основано на том факте, что поглощаемость вещества обычно является константой, независимой от интенсивности падающего излучения, длины кюветы и концентрации, вследствие чего концентрация может быть определена фотометрически.

Инфракрасная область электромагнитного спектра, используемая в фармацевтическом анализе, охватывает интервал 2,5-40мкм.

Спектрофотометрические измерения в инфракрасной области спектра используются в основном как испытания на подлинность. Инфракрасный спектр уникален для каждого данного химического соединения.

Для определения подлинности исследуемого вещества сравнивают полученное значение поглощения раствора со значением величины поглощения эталонного раствора.

Поглощение (А) - десятичный логарифм обратной величины пропускаемости (Т).

Пропускаемость (Т) - частное от деления интенсивности света, прошедшего через вещество, на интенсивность света, падающего на вещество.

Поглощаемость (?) - частное от деления поглощения (А) на концентрацию вещества (с), выраженную в граммах на литр, и длину слоя поглощения в сантиметрах (b).

Спектр поглощения - часто выражаемое графически отношение поглощения или любой функции поглощения к длине волны или любой функции длины волны.

Многие нерастворимые в воде соединения проявляют кислотные или основные свойства при растворении в органических растворителях. Таким образом, выбор подходящего растворителя позволяет определять многие такие соединения с помощью неводного титрования. Далее, в зависимости от того, какая часть соединения является физиологически активной, можно титровать эту часть путем правильного выбора растворителя и титранта. Чистые вещества можно титровать непосредственно, но часто бывает необходимо отделить активный ингредиент лекарственных форм от мешающих наполнителей и носителей. Конец титрования можно определять визуально по изменению окраски или потенциометрически.

К соединениям, которые можно титровать как кислоты, относятся кислотные галогениды, ангидриды кислот, карбоновые кислоты, аминокислоты, энолы, такие, как барбитураты и ксантины, имиды, фенолы, пирролы, сульфаниламиды. К соединениям, которые можно титровать как основания, относятся амины, азотсодержащие гетероциклические соединения, четвертичные аммониевые соединения, щелочные соли органических кислот, щелочные соли неорганических кислот и некоторые соли аминов. Многие соли галоидоводородных кислот можно титровать в уксусной кислоте или уксусном ангидриде после прибавления ацетата ртути, который удаляет ион галоида переведением в неионизированный комплекс галогенида ртути. Гидрохлориды слабых оснований, не содержащие группировок, способных ацетилироваться, можно также титровать в уксусном ангидриде без добавления ацетата ртути, используя в качестве индикатора малахитовый зеленый или кристаллический фиолетовый. Титрования, проводимые при избытке уксусного ангидрида, следует применять с осторожностью, так как любая реакция ангидрида с титруемым веществом может привести к заниженным результатам.

При титровании основных соединений обычно используют объемный раствор хлорной кислоты в ледяной уксусной кислоте, хотя в особых случаях удобнее использовать раствор хлорной кислоты в диоксане. При титровании кислых соединений часто применяют объемный раствор метилата лития в растворе метанол - толуол. Для многих случаев удобно использовать раствор гидроокиси тетрабутиламмония в толуоле; метилат натрия, ранее широко применявшийся, часто может давать вызывающий затруднения желатинообразный осадок.

Титриметрическое определение воды методом Карла Фишера основано на количественной реакции между водой и реактивом, состоящим из двуокиси серы и йода в безводном пиридине и обычно метанола. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком, как метанол или уксусная кислота. Конец титрования определяют при помощи электрической цепи, состоящей из микроамперметра, платиновых электродов и батареи напряжением 1,5 - 2 В, соединенной через переменное сопротивление порядка 2000 Ом. Сопротивление устанавливают таким образом, чтобы начальный ток проходил последовательно через платиновые электроды и микроамперметр. После каждого прибавления реактива стрелка микроамперметра отклоняется, но быстро возвращается в исходное положение. Когда титрование окончено, стрелка остается в отклоненном положении 10 - 15 секунд. Кроме того, конец титрования может быть определен вольтаметрическим методом. К платиновым электродам прилагают разность потенциалов порядка 30 - 50 мВ для обеспечения постоянного поляризационного тока и раствор титруют реактивом. Разность потенциалов определяют при помощи микровольтметра. Конечную точку считают достигнутой, когда вольтметр показывает устойчивое падение напряжения. При вольтаметрическом методе конечная точка может быть установлена графически путем построения зависимости напряжения от объема реактива и определения начала падения напряжения.

.1 Атенолол

ИДЕНТИФИЦКАЦИЯ [23]

Первая идентификация: С.

Вторая идентификация: А, В, D..Температура плавления от 152 °С до 155 °С..0.100 г субстанции растворяют в метаноле Р и доводят объем раствора тем самым растворителем до 100 мл. 10.0 мл полученного раствора доводят метанолом Р к объему 100 мл. Ультрафиолетовый спектр поглощения полученного раствора в области от 230 нм до 350 нм должен иметь два максимума при длинах волн 275 нм и 282 нм. Отношение оптической плотности в максимуме за длины волны 275 нм к оптической плотности в максимуме за длины волны 282 нм должен быть от 1.15 до 1.20..Инфракрасный спектр поглощения субстанции должен отвечать спектру ФСЗ атенололу..Определение проводят методом тонкослойной хроматографии используя в качестве тонкий слой силикагеиь GF254P.

Испытуемый раствор. 10 мг субстанции растворяют в 1 мл метанола P.

Раствор сравнения. 10 мг ФСЗ атенололу растворяют в 1 мл метанола Р

На линию старта хроматографичной пластинки наносят 10 мкл (100 мкг) испытуемого раствора и 10 мкл (100 мкг) раствора сравнения. Пластинку помещают в камеру со смесью растворителей раствор аммиака концентрированный Р1 - метанол Р (1:99). Когда фронт растворителей пройдет 15 см от линии старта, пластинку вынимают из камеры, сушат на воздухе и пересматривают в Уф-свитли за длины волны 254 нм. На хроматограмt испытуемого раствора должно оказываться основное пятно на уровне основного пятна на хроматограми раствору сравнения, соответствующая ей по размеру.

Количественное определение. 0,200 г субстанции растворяют в 80 мл ледяной оцтовой кислоте Р и титруют 0,1М раствором хлорной кислоты потенциометрически.

,1М раствор хлорной кислоты отвечает 26,63 мг атенолола.

.2 Верапамил гидрохлорид

ИДЕНТИФИКАЦИЯ [23]

Первая идентификация: В, D.

Вторая идентификация: А, С, D..20.0 мг субстанции растворяют в 0.01 М растворе хлорной кислоты и доводят объем раствора тем самым растворителем до 100.0 мл. 5.0 мл полученного раствора доводят 0.01 М растворе хлорной кислоты до объема 50.0 мл. Ультрафиолетовый спектр поглощения полученного раствора в области от 210 нм до 340 нм должен иметь два максимума при длинах волн 229 нм и 278 нм и плечо с длиной волны около 282 нм. Отношение оптической плотности в максимуме за длины волны 278 нм к оптической плотности в максимуме за длину волны 229 нм должен быть от 0.35 до 0.39..Инфракрасный спектр поглощения субстанции, полученный в дисках, должен отвечать спектру ФСЗ верапамилу гидрохлориду..Определения проводят методом тонкослойной хроматографии, используя в качестве тонкий слой подходящий силикагель с флуоресцентным индикатором с оптимальной интенсивностью поглощения с длиной волны 254 нм.

Испытуемый раствор. 10 мг субстанции растворяют в метиченмориди Р и доводят объем раствора тем самым растворителем до 5 мл.

Раствор сравнения (а). 20 мг ФСЗ верапамилу гидрохию-риду растворяют в метиленхлориди Р и доводят объем раствора тем самым растворителем до 10 мл.

Раствор сравнения (Ь). 5 мг ФСЗ папаверина гидрохииори-ду растворяют в растворе сравнение (а) и доводят объем раствора тем самым растворителем до 5 мл.

На линию старта хроматографичной пластинки наносят 5 мкл (10 мкг) испытуемого раствора, 5 мкл (10 мкг) раствора сравнения (а), 5 мкл (5 мкг папаверину гидрохлориду и 10 мкг верапамилу гидрохлориду) раствора сравнения (b). Пластинку помещают в камеру со смесью растворителей диетиииамин Р - циклогексан Р(15:85). Когда фронт растворителей пройдет 15 см от линии старта, пластинку вынимают из камеры, сушат на воздухе и пересматривают в Уф-свете с длиной волны 254 нм.

На хроматограми испытуемого раствора должно проявляться основное пятно на уровне основного пятна на хроматограми раствору сравнения (а), соответствующая ей по размеру.

Результаты анализа считаются достоверными, если на хроматограми раствору сравнения (b) оказываются два четко разделенных пятна.

Б. Субстанция дает реакцию (b) на хлориды.

.3 Кислота аспарагиновая

ИДЕНТИФИКАЦИЯ [23]

Первая идентификация: А, С.

Вторая идентификация: А, В, D..Субстанция должна отвечать требованиям относительно удельного оптического вращения, отмеченным в разделе " Испытание на чистоту"..Суспензия 1 г субстанции в 10 мл воды Р должна иметь сильно кислую реакцию..Инфракрасный спектр поглощения субстанции, полученный в дисках, должен отвечать спектру ФСЗ кислоты аспарагиновой..На хроматограми испытуемого раствора (b), полученной при испытании "Вещества, выявленные нингидрином", должно получаться основное пятно на уровне основного пятна на хроматограме раствора сравнения (а), соответствующее ему по размеру и расцветке.

Хлориды. Не больше 0.02 % (200 ррm). 0.25 г субстанции растворяют в 3 мл кислоты азотной розведеной Р и доводят объем раствора водой Р до 15 мл. Полученный раствор должен выдерживать испытание на хлориды без последующего добавления раствору кислоты азотной разведенной Р.

Сульфаты. Не больше 0.03 % (300 ррm). 0.5 г субстанции растворяют в 4 мл кислоты хлористоводневой Р и доводят объем раствора водой дистиллированной Р до 15 мл. Через 30 мин полученный раствор должен выдерживать испытание на сульфаты.

Соли аммония. Не больше 0.02 % (200 ррm). Подготавливают амбарчик, который состоит из двух часовых стекол диаметром 60 мм, соединенных по краям. На внутреннюю поверхность верхнего часового стекла помещают кусочек красной лакмусовой бумаги Р размером (5 х 5) мм, смоченный несколькими каплями воды Р. 50 мг помельченной субстанции помещают на нижнее часовое стекло и суспендують в 0.5 мл воды Р. До полученной суспензии добавляют 0.30 г магнию окисла тяжелого Р и тщательным образом растирают стеклянной палочкой. Нижнее часовое стекло сразу накрывают верхним и нагревают при температуре 40 °С в течение 15 мин. Параллельно в аналогичных условиях готовят эталон, используя 0.1 мл эталонного раствора аммонию (100 ррm NH4) Р, 0.5 мл воды Р и 0.30 г магния окисла тяжелого Р. Лакмусовий бумага над випробову¬ваной суспензией должна быть окрашена в синий цвет не интенсивнее, чем над эталоном.

Железо. Не больше 0.001 % (10 ррm). 1.0 г субстанции в делительной лейке растворяют в 10 мл кислоты хлористоводневой разведенной Р и вытягивают три раза ме-тилизобутшикетоном Р1, порциями по 10 мл, струшивая каждый раз в течение 3 мин. К объединенным органическим выдержкам преодолевают 10 мл воды Р и стряхивают в течение 3 мин. Полученный водный раствор должен выдерживать испытание на железо.

Тяжелые металлы (2.4.8, метод D). Не больше 0.001 % (10 ррm). 2.0 г субстанции должны выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использыванием 2 мл эталонного раствора свинца (10 ррт Рb) P.

Потеря в массе при высушивании. Не больше 0.5 %. 1.000 г субстанции сушат при температуре от 100 °С до 105 °С.

Сульфатная зола. Не больше 0.1 %. Определения проводят из 1.0 г субстанции.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

.100 г субстанции, если необходимо, слегка нагривая, растворяют в 50 мл воды, свободной от углерода диоксиду, Р, охлаждают и титруют 0.1 М раствором натрия гидроксиду к переходу расцветки раствора от желтого к синему, используя в качестве индикатора 0.1 мл раствора бромтимолового синего Р1.

мл 0.1 М раствора натрия гидроксида отвечает 13.31 мг C4H7N04.

.4 Оксазепам

ИДЕНТИФИКАЦИЯ [23]

Первая идентификация: В, С.

Вторая идентификация: А, С, D.

А. Растворы готовят в защищенном от света месте и измеряют оптическое поглощение растворов сразу после приготовления.

20.0 мг субстанции растворяют в 96 % спирте Р и доводят объем раствора тем самым растворителем до 100.0 мл. 10.0 мл полученного раствора доводят 96 % спиртом Р до объема 50.0 мл (раствор А). 10.0 мл раствора А доводят 96% спиртом P дo объема 100.0 мл (раствор В). Ультрафиолетовый спектр поглощения раствора А в области от 300 нм до 350 нм должен иметь максимум по длины волны 316 нм. Ультрафиолетовый спектр поглощения раствора В в области от 220 нм до 250 нм должен иметь максимум с длиной волны 229 нм.

Сопроводительные примеси. Испытания проводят в защищеном от света месте.

Определения проводят методом тонкослойной хроматографии, используя в качестве тонкий слой подходящий силикагель с флуоресцентным индикатором с оптимальной интенсивностью поглощения с длиной волны 254 нм. Перед использованием пластинку промывают метанолом Р. Когда фронт растворителя пройдет 17 см от линии старта, пластинку вынимают из камеры и сушат на воздухе, потом при температуре от 100 °С до 105 °С в течение 30 мин.

Испытуемый раствор (а). 50 мг субстанции розчиня¬ють в ацетоне Р и доводят объем раствора тем самым растворителем до 10 мл.

Испытуемый раствор (b). 2 мл испытуемого роз¬чину (а) доводят ацетоном Рдо объема 10 мл.

Раствор сравнения (а). 10 мг ФСЗ оксазепаму розчиня¬ють в ацетоне Р и доводят объем раствора тем самым растворителем до 10 мл.

Раствор сравнения (b). 10 мг ФСЗ оксазепаму и 10 мг ФСЗ бромазепаму растворяют в ацетоне Р и доводят объем раствора тем самым растворителем до 10 мл.

Раствор сравнения (с). 1 мл раствора сравнения (b) доводят ацетоном P дo объема 100 мл.

Раствор сравнения (d). 5 мл раствора сравнения (с) доводят ацетоном Р до объема 10 мл.

На линию старта хроматографичной пластинки наносят 20 мкл (100 мкг) испытуемого раствора (а), 20 мкл (20 мкг) испытуемого раствора (b), 20 мкл (20 мкг) раствору сравнения (а), 20 мкл (20 мкг оксазепаму и 20 мкг бромазепаму) раствора сравнения (b), 20 мкл (0.2 мкг) раствора сравнения (с), 20 мкл (0.1 мкг) раствора сравнения (d). Пластинку помещают в камеру со смесью растворителей метанол Р - метиленхюрид Р (10:100). Когда фронт растворителей пройдет 15 см от линии старта, пластинку вынимают из камеры, сушат на воздухе и пересматривают в Уф-свитли за длины волны 254 нм.

На хроматограми испытуемого раствора (а) никакое пятно, кроме основной, не должно быть интенсивнее пятна на хроматограми раствору сравнения (с) (0.2 %), и только одно пятно может быть интенсивнее пятна на хроматограми раствору сравнения (d) (0.1 %).

Результаты анализа считаются достоверными, если на хроматограми раствору сравнения (Ь) оказываются два четко разделенных пятна.

Потеря в массе при высушивании Не больше 0.5 %. 1.000 г субстанции сушат при температуре от 100 °С до 105 °С при остаточном давлении не больше 0.7 кПа.

Сульфатная зола. Не больше 0.1 %. Определения проводят из 1.0 г субстанции.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

.250 г субстанции растворяют в смеси 10 мл кислоты уксусной ледяной Р и 90 мл уксусного ангидрида Р и титруют 0.1 М раствором кислоты хлорной потенциометрично.

мл 0.1 М раствора кислоты хлорной отвечает 28.67 мг оксазепама.

Сводная таблица гипотензивных средств:

№Структурная формулаМНН, синонимыСистема-тическое названиеМетоды получения1Нитрарин2Доксазозин

Кардуа, Cardura1-[4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил]-4-(1,4-бензодиоксан-2-ил карбонил) пиперазин3Лидокаин

Ксикаин, ксилокаин, лидестин, Ксилокаин, Ацетоксилин, Алокаин, Анестакон, Анестекаин, Астракаин, Доликаин, Дулцикаин, Фастокаин,. Леостезин, Лидокард, Лидокатон, Лигнокаин, Марикаин, Нуликаин, Октокаин, Ремикаин, Ксилокард, Ксилоцитин, Ксилотон, Эсракаин, Солкаин, Стерикаин, Ксикаин, Ксилезин, Ксилотокс2-диэтиламино-2.6-ацетоксилидина гидрохлорид4Хинидин

Кинидин дурулес, хинидина сульфат, хинипэк(8R,9S)-6'-Метоксицинхонан-9-ол5Бопиндолол

сандонорм(Ћ)-1-третбутиламино-3-[(2-метил-4-индолил)-окси]-2-пропанол бензиат6 Тримекаин2-Diethylamino-N-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-acetamide7Пиндолол

(Visken), Carvisken, Prindolol1-(4-Индолил-окси)-3-изопропиламино-пропан-2-ол8Атенолол4-[2-(гидрокси-3-изо-пропил-амино-пропокси)фенил] ацетамид9Лапренолол1-(2-Allyl-phenoxy)-3-isopropylamin o-propan-2-ol10Ацебуталол

Сектраль1-(2'-фенил-4'-этил-карбонил-амино-фенокси)-3-изо-пропил-амино-пропан-2-ол11Окспренолол

1-(2-Allyloxy-phenoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol12Метапролол

Корвитол1-(4'-метокси-этил-фенокси)-3-изо-пропил-амино-пропан-2-ол13Котолол1-(4-Ethylamino-phenyl)-2-isopropyl amino-ethanol14Пропрафенон

1-[2-(2-Hydroxy-3-propylamino-propoxy)-phenyl]-3-phenyl-propan-1-one15Этацизин

16Этмозин

[10-(3-Morpholin-4-yl-propionyl)-10H-phenothiazin-2-yl]-carbamic acid ethyl ester17Сеноит

(3,3-Diphenyl-propyl)-(1-phenyl-ethyl)-amine18Пропранолол, Анаприлин (Anaprilin), Индерал (Inderal), Обзидан (Obsidan), Стобетин (Stobetin), Alindol, Arricardil, Betadren, Deralin, Dociton, Noloten, Propanim1-Изопропиламино-3-(1-нафтокси) пропан-2-ол19Керонтин(3,3-Diphenyl-propyl)-(1-methyl-2-phenyl-ethyl)-amine20Мети-пранолол, Тримепранол1-(2',3',5'-Триметил- 4'-метокси-карбонил-фенокси)-3-изо- пропил-амино-пропан-2-ол21 Тимолол1-tert-Butylamino-3-(4-morpholin-4-yl-[1,2,5]thiadiazol-3-yloxy)-propa n-2-ol22 Бетаксолол1-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)-phenoxy]-5-methyl-hexan-2-ol23 Талинолол1-[4-(3-tert-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-3-cyclohexyl-urea24Боннекор [5-(2-Dimethylamino-acetyl)-10,11-d ihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-yl]- carbamic acid ethyl ester25Кленбутирол2-tert-Butylamino-1-phenyl-ethanol26АприндинN,N-Diethyl-N'-indan-2-yl-N'-phenyl -propane-1,3-diamine27Дифенин28Фендилин

(3,3-Diphenyl-propyl)-(1-phenyl-ethyl)-amine29Дифрил(3,3-Diphenyl-propyl)-(1-methyl-2-phenyl-ethyl)-amine30?-адрено-блокаторГидро-хлорид 1-(4'-метокси-карбонил-фенокси) - 3- (2'', 6'' - диметил-пипериди-но) пропанола-2[21]31?-адрено-блокаторГидрохлоридов 4 - [2- окси-3- трет- бутил (4 - нитро-бензил) амино-пропокси] скатола[22]

Литература

1.Кухарчук В. В. Развитие отечественной кардиологии. // Журнал «Природа». ? М.: Медицина, 2005. ? № 10. ? С. 16 - 21

2.Библиотечное дело: Энциклопедический словарь медицинских терминов Сост. Петровский

.Аритмия. Характерные особенности, механизмы возникновения. // Каталог статей. -. #"justify">.Сердечные аритмии. // Ярославский медицинрский портал. Статьи и новости по медицине. - #"justify">.Информационно-аналитический портал - проэкт ГК «Ремедиум». - http: www.remedium.ru

.Труднева О. В. Строение и функции сердца. // Журнал «Твоё Здоровье».2005. ? № 2. ? С. 26 - 29

.Анатомия сердечно-сосудистой системы. // Центр кардиологии при СМ-клинике. - #"justify">.Физиология человека: В 2-х т. / Покровский В. М., Коротько Г. Ф., Кобрин В. И. и др. / Под ред. В. М. Покровского. ? М.: Медицина, 1997. ? Т.1.? 448 с.

.Граник В. Г. Основы медицинской химии. ? М.: Вузовская книга, 2001.384 с.

.Пауков В. С., Хитров Н. К. Патология. ? М.: Медицина, 1989.?352 с.

.Кардиосайт. Все о кардиологии. - http: // www.cardiosite.ru

.Мелентьева Г. А., Антонова Л. А. Фармацевтическая химия. ? М.: Медицина, 1985. ? 480 с.

.Машковский М. Д. Лекарства XX века. ? М.: ООО «Издательство Новая Волна», 1998. ? 320 с.

.Проводящая система сердца. // #"justify">.Отделение сердечной хирургии и вспомогательного кровообращения. - #"justify">16.Дулепис М. А., Кудряшова Н. И. Антиаритмические средства: классификация, структура, механізм действия. // ХФЖ. ? 1996. ? №11. ? С.1159 - 1167

.Южаков С. Д.,Глушков Р. Г., Машковский М. Д. Зависимость между структурой и действием ?-адреноблокаторов. // Химико-фармацевтический журнал. ? М: Медицина, 1991. ? № 5. ? С. 21 - 28

18.Антиаритмические средства. // Банк рефератов и курсовых <http://accoona.ru/referat/>. - http://accoona.ru

.Голицын С. П. Антиаритмические препараты. // Журнал «Природа». ? М.: Медицина, 2005. ? № 10. ? С. 51 - 52.

.Пароникян Е. Г., Асатрян Т. О. Синтез и антиаритмическая активность 7-бензил(этил)-1-гидрокси-4-карбамоил-3-оксо-5,6-дигидро-8Н-2,7-нафтиридинов. // ХФЖ. ? 1996. ? №6. ? С.13 - 15

.Синтез и фармакологическая активность некоторых 1-фенокси-3-аминопропанолов-2 / Глозман О. М., Орлова Э. К., Жмуренко Л. А. и др. // Химико-фармацевтический журнал. ? М: Медицина, 1983. ? № 7. ? С. 791 796

.Поиск ?-адреноблокаторов длительного действия в ряду производных 4-оксииндола / Глушко Р. Г., Машковский М. Д., Суворов Н. Н. и др. // Химико-фармацевтический журнал. ? М: Медицина, 1993. ? № 8. ? С. 8 - 12

.Державна Фармакопея України / Державне підприємство «Науково-експертний центр». ? 1-е вид. ? Харків: РІРЕГ, 2001. ? 556 с.

.Международная Фармакопея / Всемирная организация здравоохранения. 3-е изд. ? М.: Медицина, 1981. ? Т.1: Общие методы анализа. ? 242 с.

.Пароникян Е. Г., Асатрян Т. О. Синтез и антиаритмическое действие 4-арил-5-нитро-6-фенил-3,4-дигидро-(1Н)-пиримидинов-2. // ХФЖ. ? 2002. ? №6. ? С.4 - 7

Министерство науки и образования Украины Государственное Высшее Учебное Заведение «Украинский государственный химико-технологический университет»

Больше работ по теме: